ПРОТИВОВИРУСНОЕ ДЕЙСТВИЕ

В китайской традиционной медицине софора желтеющая считается эффективным противовирусным средством. Это свойство растения подтверждено многочисленными современными клиническими и лабораторными исследованиями. Большинство работ посвящено изучению антивирусной активности основных алкалоидов софоры желтеющей матрина и оксиматрина по отношению к вирусам гепатита В и С.

Одной из первых публикаций о клиническом применении оксиматрина при вирусном гепатите С было предварительное исследование Li Jiqiang и его коллег. Их сообщение, в котором были описаны положительные результаты, появилось на китайском языке в 1998 [Li Jiqiang et al., 1998] и позже на английском языке в 1999 году [Li Jiqiang et al., 1999]. Авторы делали инъекции оксиматрина (600 мг один раз в день) пациентам с гепатитом В, при этом отмечалось снижение вирусной нагрузки. Эти результаты говорят о том, что оксиматрин подавлял репликацию вируса, и, кроме того, он уменьшал фиброз печени. Ингибирующее действие оксиматрина на вирус гепатита С было подтверждено Chen Yanxi и его коллегами из Шанхайского Второго медицинского университета в испытаниях на культуре клеток [Chen Yanxi et al.; 2001]. Защитный эффект оксиматрина, препятствующий гибели клеток печени был отмечен в фармакологическом исследовании с невирусными (иммунными) повреждениями печени [Xiang X. et al., 2002].

Позже Chen с коллегами провел клинические испытания оксиматрина, на пациентах с гепатитом В. При введении 400 мг/сут оксиматрина в течение трех месяцев, наблюдалось снижение уровня вируса гепатита В [Chen Yanxi et al., 2002]. В Лечебном центре печеночных болезней Сямэньской городской больницы, где делали инъекции оксиматрина 30 пациентам с гепатитом В в течение трех месяцев одновременно с приемом китайских травяных сборов, констатировали подавление фиброза печени [Kang J. & Kang S., 2002].

В лабораторных исследованиях на животных, проведенных Chen Weizhong и его коллегами в госпитале Чанчжэн в Шанхае, матрин также уменьшал развитие фиброза печени, вызванного химическим повреждением печени [Chen Weizhong et al., 2000]. По завершении этого эксперимента было проведено два крупных многоцентровых, двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследования, в которых для лечения вирусного гепатита оксиматрин назначался перорально (в капсулах). После лабораторного эксперимента продемонстрировавшего то, что оксиматрин ингибирует вирус гепатита В [Lu LG. et al., 2004], последовало клиническое исследование с участием 216 пациентов с гепатитом B, которых лечили в течение 24 недель [Lu Lunggen et al., 2003]. Пациенты получали либо инъекции оксиматрина, либо капсулы с оксиматрином, причем в обоих случаях наблюдалось снижение активности вирусных маркеров.

Эти результаты подвели исследователей ко второму, более крупному эксперименту, в котором они задействовали 144 пациентов, как с гепатитом В, так и с гепатитом С и рандомизировали на две группы: оксиматрин (группа А) и плацебо (группа Б). Пациенты принимали оксиматрин в капсулах внутрь в дозе 900 мг/сут в течение 52 недель [Mao Yimin et al., 2004]. Авторы установили, что оксиматрин может эффективно лечить хронические вирусные гепатиты. Он приводит уровень сывороточных маркеров вируса гепатита В (ВГВ) и вируса гепатита С (ВГС) при хронических гепатитах В и С к нулю и снижает уровень сывороточной АЛТ (аланинаминотрансфераза). Было обнаружено, что показатель фиброза печени после лечения в группе А составил 4,72 ± 5,63, что несколько меньше, чем до начала терапии (6,76 ± 6,67), в то время как  показатель тяжести фиброза в группе Б после терапии значительно увеличился. Показатели гистологической активности воспалительного процесса в группе А снизилась более, чем в 10 раз после лечения – с 46,08 ± 3,84 до 4,00 ± 2,97, в то время как, показатели в группе Б после терапии не изменились. Существовало также очевидное различие между этими двумя группами по показателям гистопатологии и неинвазивных индексов, таких как клинические проявления болезни и сывороточные маркеры фиброза печени. Ассоциированные идексы функции печени и результаты томографического исследования печени указывают на то, что оксиматрин является идеальным препаратом для терапии печеночного фиброза.

Чтобы оценить интимные механизмы действия оксиматрина при вирусных гепатитах, было проведено дополнительное тестирование некоторых параметров крови пациентов, получавших оксиматрин в форме инъекций и капсул [Luo SQ. et al., 2004]. При этом была показана нормализация активности большинства ферментов, характеризующих функцию печени, в то время как другие сывороточные параметры не были затронуты (например, альбумин, протромбиновая активность). Лабораторные исследования механизма действия оксиматрина позволяют также  предположить, что он усиливает иммунный ответ на вирусы с участием Т-клеток [Dong Y. et al., 2002].

В еще одном многоцентровом исследовании где сравнивали действие инъекций оксиматрина с альфа-интерфероном, было отмечено их аналогичное действие на сероконверсию, но оксиматрин, в отличие от интерферона не вызывал побочных реакций [Wu & Wang, 2004]. Другие авторы использовали комбинацию интерферона с ламивудином или оксиматрином для усиления реакции вируса на лечение. Оказалось, что ламивудин в сочетании, как с интерфероном, так и с оксиматрином, обнаружил одинаковое по выраженности действие [Zhao P. et al., 2004]. Также было предпринято детальное исследование по разработке усовершенствованных систем доставки оксиматрина и матрина, в том числе инкапсулирование этих алкалоидов в липосомы [Li Changqing., 2005].

Сильная антивирусная активность была выявлена у соединений софоры желтеющей и в отношении некоторых других вирусов. Так, анагирин, оксиматрин и софоранол подавляли репликацию респираторного синцитиального вируса (RSV) с IC₅₀ в концентрациях 10,4 мкг/мл и СИ SI (CC50/IC50) — 24,0, 12,0, и 24,0 соответственно. Но, в то же время они оказались менее эффективными против вируса простого герпеса 1 и 2 типа [Ма et al., 2002].

Респираторный синцитиальный вирус человека является основной причиной инфекций нижних дыхательных путей у новорожденных и детей. От данного вируса не существует вакцины. Лечение ограничено поддерживающей терапией. Экспериментально установлено, что некоторые соединения (птерокарпан, 8-пренилкемпферол, флаванолы), выделенные из софоры желтеющей ингибируют нейраминидазу вируса гриппа А, снижая его вирулентность  и репликацию [Chiou et al., 2009; Ryu et al., 2008].

Корейские фармакологи исследовали антивирусную активность экстракта корня софоры желтеющей на поросятах, инфицированных штаммом свиного ротавируса G5 [P7]. Экстракт софоры существенно улучшал состояние животных, но не полностью излечивал ротавирусную инфекцию (кишечный грипп) [Alfajaro et al., 2014]. В эксперименте in vitro флавон норкураринол, выделенный из корней софоры ингибировал репликацию вируса, а также индуцированный ротавирусом цитопатический эффект [Oh et al., 2012].

Литература

• Alfajaro MM, Rho MC, Kim HJ, Park JG, Kim DS, Hosmillo M, Son KY, Lee JH, Park SI, Kang MI, Ryu YB, Park KH, Oh HM, Lee SW, Park SJ, Lee WS, Cho KO. Anti-rotavirus effects by combination therapy of stevioside and Sophora flavescens extract// Res. Vet. Sci. 2014. Jun 96(3):567-75.
• Chen Weizhong et al. Effect of matrine on experiment rat liver fibrosis// Chinese Journal of New Drugs. 2000. 19(5): 410-412.
• Chen Yanxi et al. Relationship between serum load of HBV-DNA and therapeutic effect of oxymatrine in patients with chronic hepatitis B// Chinese Journal of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine. 2002. 22 (5): 335-336.
• Chen Yanxi et al. The inhibitory effect of oxymatrine on hepatitis C virus in vitro// Chinese Journal of Liver Diseases. 2001. 9 (Supplement): 12-14.
• Chiou WF, Chen CC, Wei BL. 8-Prenylkaempferol Suppresses Influenza A Virus-Induced RANTES Production in A549 Cells via Blocking PI3K-Mediated Transcriptional Activation of NF-{kappa}B and IRF3 // Pediatr Infect Dis J. 2009. 28(7):598-603.
• Dong Y. et al. Effects of oxymatrine on the serum levels of T-helper cell 1 and 2 cytokines and the expression of the S gene in hepatitis B virus S gene transgenic mice: a study on the anti-hepatitis B virus mechanism of oxymatrine// Journal of Gastroenterology and Hepatology. 2002. 17(12): 1299-1306.
• Kang Junjie & Kang Suqiong. 30 cases of chronic hepatitis B treated with oxymatrine injection combined with syndrome differentiation of Traditional Chinese Medicine// Journal of Traditional Chinese Medicine. 2002. 43(1): 53.
• Li Changqing. Anti-HBV effect of liposome-encapsulated matrine in vitro and in vivo// World Journal of Gastroenterology. 2005. 11(3):426-428.
• Li Jiqiang et al. A preliminary study on therapeutic effect of oxymatrine in treating patients with chronic hepatitis C// Chinese Journal of Integrated Traditional and Western Medicine. 1998. 18(4): 227-229.
• Li Jiqiang et al. Preliminary study on efficacy of oxymatrine in treatment of patients with chronic hepatitis C// Chinese Journal of Integrated Traditional and Western Medicine. 1999. 5(1): 29-31.
• Lu LG. et al. Inhibitory effect of oxymatrine on serum hepatitis B virus DNA in HBV transgenic mice// World Journal of Gastroenterology. 2004. 10(8): 1176-1179.
• Lu Lunggen et al. Oxymatrine therapy for chronic hepatitis B: a randomized double-blind and placebo-controlled multi-center trial// World Journal of Gastroenterology. 2003. 9(11): 2480-2483.
• Luo SQ,  Zhang LX, Wang XF, Lou M, Zhang WJ, Wang HB, Zhao ZH, Cai SP, Ji YJ. Clinical research on the effect of oxymatrine on serum cholinesterase // Chinese Journal of Hepatobiliary and Pancreatic Diseases. 2004. 18(2): 186-189.
• Ma SC, Du J, But PPH, Deng XL, Zhang WN, Ooi VEC, Xu HX, Lee SHS Lee SF. Antiviral Chinese medicinal herbs against respiratory syncytial virus// J Ethnopharmacol. 2002. 79: 205-211.
• Mao Yimin et al. Capsule oxymatrine in treatment of hepatic fibrosis due to chronic viral hepatitis: A randomized, double blind, placebo-controlled, multicenter clinical study// World Journal of Gastroenterology. 2004. 10(22): 3269-3273.
• Oh I, Yang WY, Chung SC, Kim TY, Oh KB, Shin J. In vitro sortase A inhibitory and antimicrobial activity of flavonoids isolated from the roots of Sophora flavescens // Arch Pharm Res. 2011. Feb; 34(2):217-22.
• Ryu YB, Curtis-Long MJ, Kim JH, Jeong SH, Yang MS, Lee KW, Lee WS, Park KH. Pterocarpans and flavanones from Sophora flavescens displaying potent neuraminidase inhibition// Bioorg Med Chem Lett. 2008. Dec 1;18(23):6046-9.
• Wu XN. & Wang GJ. Experimental studies of oxymatrine and its mechanisms of action in hepatitis B and C viral infections// Chinese Journal of Digestive Disorders. 2004. 5(1): 12-16.
• Xiang X. et al. Effect of oxymatrine on murine fulminant hepatitis and hepatocyte apoptosis// Chinese Journal of Medicine. 2002. 115(4): 593-596.
• Zhao P. et al. IFN or oxymatrine in combination with lamivudine in patients with lamivudine-resistant chronic hepatitis B // Chinese Journal of Hepatobiliary and Pancreatic Diseases. 2004. 18(1): 80-82.