АНТИАЛЛЕРГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ СОФОРЫ ЖЕЛТЕЮЩЕЙ

В последние годы связи с ростом аллергических заболеваний фармакологи всего мира активно занимаются поиском новых источников для создания эффективных и безопасных противоаллергических средств. Большое значение ученые придают лекарственным растениям. Особенно это относится к странам Дальнего Востока (Китай, Япония, Корея), где  большинство лекарственных средств традиционной восточной медицины созданы на основе лекарственных растений и грибов.

Большие надежды возлагаются на софору желтеющую, которая входит в фармакопеи указанных стран. Это растение издавна применяется в странах Дальнего Востока в качестве противоаллергического средства. Научные исследования последних лет, как лабораторные, так и клинические подтвердили эффективность этого растения при аллергических заболеваниях. 

Японские исследователи в эксперименте на крысах установили, что горячий водный экстракт из высушенных корней софоры желтеющей устраняет аллергические симптомы, подавляя передачу сигнализации гистамина на уровне транскрипции у сенсибилизированных толуилендиизоцианатом (ТДИ) крыс (ТДИ — хорошо известный возбудитель астмы).

Полученные исследователями данные показывают, что Кушень может облегчить симптомы аллергии ингибируя активацию NF-kB¹ через подавление гистамин индуцированного  повышения регуляции матричной РНК гена FAT10. О данном гене известно, что он активизируется во время воспалений и связан с раком желудочно-кишечного тракта и половых органов [Dev S. et al., 2011]

Корейские ученые для определения биологической активности отдельных компонентов корня софоры желтеющей выделили из метанольного экстракта корня софоры восемь известных пренилированных флавоноидов, показавших в эксперименте in vitro противоаллергическую актвность. Среди них, кушенол N, софорафлаванон G, и леахианон продемонстрировали значительное ингибирование высвобождения бета-гексозаминидазы из культивируемых клеток RBL-2H3 с IC (50) в пределах от 15 до 30 микрометров (мкм). Клеточная линия RBL-2H3 является широко используемой линией высвобождения гистамина, применяемой в исследованиях воспаления, аллергии и иммунологии. [Quan W. et al., 2008].

В другом эксперименте были исследованы противоаллергические и противовоспалительные эффекты корня софоры с использованием мышиной модели контактного дерматита, индуцированного 1-фтор-2,4-динитрофторбензолом (DNFB), и in vitro с использованием клеток RBL-2H3 (клетки базофильной лейкемии крыс (RBL-2H3).

У мышей местное применение 10 мг/мл корня софоры эффективно ингибировало увеличение толщины уха и веса, вызванное повторным нанесением динитрофторбензола (DNFB). Местное применение корня софоры также ингибировало гиперплазию, отек, спонгиоз и инфильтрацию мононуклеарных клеток в ушной ткани. Кроме того, уровни продукции интерферона-гамма и фактора некроза опухоли-альфа были снижены с помощью софоры in vivo. Наконец, высвобождение гистамина и β-гексозаминидазы и миграция также были ингибированы обработкой корня софоры.

Эти данные указывают на высокий потенциал софоры желтеющей, как эффективного средства для лечения пациентов с аллергическими кожными заболеваниями [Kim H et al., 2012].

Китайскими исследователями был испытан компексный природный препарат, представляющий собой водный экстракт гриба рейши (Ganoderma lucidum), корня кушеня (Sophora flavescens) и солодки уральской (Glycyrrhiza uralensis).

В эксперименте препарат предотвращал гиперреактивность дыхательных путей при аллергической астме у мышей идуцированной ацетилхолином и ингибировал (подавлял) сокращение гладких мышц дыхательных путей в трахеальных кольцах у мышей с аллергической астмой. Цель этого исследования состояла в том, чтобы идентифицировать отдельные травы и их активные соединения, которые ингибируют сокращение гладких мышц.

Было обнаружено, что только кушень ингибировал сокращение гладких мышц в кольцах трахеи у мышей-астматиков. Выделение и идентификация флавоноидных фракций показали, что наиболее активным компонентом, который ингибирует опосредованное ацетилхолином сокращение гладких мышц или непосредственно расслабляет предварительно сокращенные гладкие мышцы не зависимо от β2-адренорецепторов является птерокарпан трифолиризин [Yang N. et al., 2013].

В исследовании по изучению влияния корня софоры желтеющей (КСЖ) на воспалительную аллергическую реакцию, используя тучную клетку-1 человека (HMC-1), КСЖ в дозе (200 мг/кг) ингибировал опосредованную тучными клетками реакцию пассивной кожной анафилаксии in vivo и высвобождение гистамина из тучных клеток брюшины крысы соединением 48/80². Кроме того, уровни экспрессии форбол-12-миристат-13-ацетата (PMA) и стимулированного ионофором кальция A23187 TNF-альфа, IL-6 и IL-8 также снижались при использовании КСЖ.

На уровне молекулярного механизма это исследование показало, что КСЖ ингибирует ядерную транслокацию ядерного фактора NF-kB посредством ингибирования фосфорилирования и деградации Ikappab-alpha, который является ингибитором NF-kB.

Эти результаты позволяют предположить, что КСЖ можно использовать для лечения аллергических воспалительных заболеваний, вызванных тучными клетками [Hong MH tt al., 2009].

Софора желтеющая (СЖ) продемонстрировала хорошие терапевтические эффекты при экспериментальной аллергической астме. Тем не менее, ее антиастматический механизм в настоящее время остается неизвестным. В настоящей работе метаболомические исследования биохимических изменений в ткани легких и плазме мышей с аллергической астмой, индуцированных овальбумином (OVA), с применением СЖ были выполнены с использованием ВЭЖХ в сочетании с квадрупольной времяпролетной масс-спектрометрией (UPLC-Q-TOF/MS).

Всего двадцать четыре метаболита, участвующих в семи метаболических путях, были определены как потенциальные биомаркеры в развитии аллергической астмы. Среди них миристиновая кислота (L3 или P2), сфинганин (L6 или P4) и лизо-ПК (15: 0) (L12 или P16) были обнаружены как в ткани легких, так и в плазме. Кроме того, l-ацетилкарнитин (L1), тромбоксан B2 (L2), 10-HDoHE (L10) и 5-HETE (L11) были впервые описаны как потенциальные биомаркеры, связанные с аллергической астмой. Лечение СЖ опосредовало все эти потенциальные биомаркеры, кроме lysoPC (15: 0) (P16). Механизм противоастматического действия СЖ может быть достигнут путем комплексной регуляции множества нарушенных биомаркеров и метаболических путей [Yu M et al., 2017].

Один из основных алкалоидов софоры желтеющей матрин в эксперименте проявляет противовоспалительное действие в макрофагах и анти-кахектическое действие в гепатомах. В частности, было исследовано, подавляет ли матрин эозинофильную инфильтрацию и гиперреактивность дыхательных путей (ГДП) у мышей, и уменьшает ли воспалительный ответ эпителиальных клеток трахеи.

Мыши инбредной линии BALB/c были сенсибилизированы овальбумином, чтобы вызвать у них аллергическую астму. Этим астматическим мышам вводили различные дозы матрина путем внутрибрюшинной инъекции. Кроме того, активированные эпителиальные клетки трахеи человека (клетки BEAS-2B) обрабатывали матрином и оценивали на уровни провоспалительных цитокинов и хемокинов.

Было выявлено, что матрин значительно снижал гиперреактивность дыхательных путей (ГДП) и подавлял гиперплазию бокаловидных клеток, инфильтрацию эозинофилов и воспалительный ответ в легочной ткани мышей с астмой. Матрин также снижал уровни цитокинов и хемокинов Th2 в жидкости бронхоальвеолярного лаважа и подавлял выработку OVA-IgE в сыворотке крови. Кроме того, обработка матрином активированных клеток BEAS-2B снижала продукцию провоспалительных цитокинов и эотаксинов, а также подавляла экспрессию ICAM-1 и, таким образом, адгезию эозинофилов к воспалительным клеткам BEAS-2B in vitro.

Результаты исследования показали, что матрин может облегчать аллергическую астму у мышей, и, следовательно, обладает потенциальным терапевтическим потенциалом для людей [Huang WC et al., 2014].

Целью другого лабораторного исследования было изучение антиастматического действия матрина и возможных механизмов. Модель астмы была создана с помощью овальбумина. В общей сложности 50 мышей были случайным образом распределены на пять экспериментальных групп: контроль, модель, дексаметазон (2 мг/кг) и матрин (50 мг/кг, 100 мг/кг). Было измерено сопротивление дыхательных путей, гистологические исследования оценивали путем окрашивания гематоксилином и эозином (HE), интерлейкина-4 (IL-4) и интерлейкина-13 оценивали с помощью иммуноферментного анализа (ELISA), IL-4 и сигнальный белок IL-13 STAT6 измеряли вестерн-блоттингом.

Данное исследование продемонстрировало, что матрин ингибирует OVA-индуцированное увеличение числа необработанных и эозинофильных веществ; IL-4 и IL-13 были восстановлены. Гистологические исследования показали, что матрин существенно ингибировал OVA-индуцированную эозинофилию в легочной ткани. Вестерн-блоттинг исследования показали, что матрин существенно ингибирует уровень белка STAT6. Эти данные свидетельствуют о том, что матрин эффективно тормозит прогрессирование астмы и может использоваться в качестве терапии для пациентов с аллергической астмой [Fu Q et al., 2014]. Матрин также ингибировал воспаление дыхательных путей и раннее ремоделирование дыхательных путей у мышей-астматиков. [Lei ZL et al., 2009].

Кроме того, было продемонстрировано, что матрин ослабляет аллергическое воспаление дыхательных путей. Повышенный супрессор передачи сигналов цитокинов 3 (SOCS3) коррелировал с тяжестью астмы. Целью этого исследования было изучение влияния матрина на экспрессию SOCS3 при воспалении дыхательных путей. Было выявлено, что матрин значительно ингибировал индуцированную овальбумином гиперактивность дыхательных путей, инфильтрацию воспалительных клеток, дифференцировку бокаловидных клеток и выработку слизи у мышей в зависимости от дозы. Матрин также снижал уровень интерлейкина (IL)-4 и IL-13, но усиливал экспрессию интерферона (IFN)-γ, как в BALF, так и в гомогенатах легких. Кроме того, матрин препятствовал TNF-α-индуцированной экспрессии IL-6 и молекул адгезии в эпителиальных клетках дыхательных путей (BEAS-2B и MLE-12), а также ингибировал экспрессию SOCS3 как у астматических мышей, так и TNF-α-стимулированных эпителиальных клеток посредством подавления сигнального пути NF-κB с помощью плазмиды pcDNA3.1-SOCS3, siРНК SOCS3 или ядерного фактора каппа-B (NF-κB). Матрин устранял воспаление дыхательных путей путем подавления экспрессии SOCS3 посредством ингибирования передачи сигналов NF-κB в эпителиальных клетках дыхательных путей и астматических мышах [Sun D et al., 2016].

В клиническом исследовании изучено влияние экстракта лекарственных растений с активностью возбуждающего модулятора при лечении астмы. Было использовано открытое и выборочное 3-летнее наблюдение 14 хронических рефрактерных астматиков в возрасте от 22 до 70 лет. Участники получили экстракт с. желтеющей. В результате лечения качество жизни, клинические симптомы и дыхательная функция улучшились в течение всего периода измерения. Использование ингаляционных кортикостероидов и бета-агонистов было сокращено или исключено. Не было никаких существенных побочных реакций. Таким образом, экстракт экстракт с. желтеющей в качестве возбуждающего модулятора представляется безопасным и может быть эффективным альтернативным методом лечения резистентной хронической астмы [Hoang BX et al., 2007].

¹Транскрипцио́нный фактор NF—κB  — универсальный фактор транскрипции, контролирующий экспрессию генов иммунного ответа, апоптоза и клеточного цикла. Нарушение регуляции NF—kB вызывает воспаление, аутоиммунные заболевания, а также развитие вирусных инфекций и рака.

²Соединение 48/80 (химическое название — поли(2-метокси-5-N-метиламиноэтил)метиленфенил). Очень сильное гистаминосвобождающее средство. В основном применяется парентерально, на животных. Часто является эталоном сравнения для других гипераллергенных веществ.

Литература

• Dev S, Mizuguchi H, Das AK, Baba Y, Fukui H. Transcriptional microarray analysis reveals suppression of histamine signaling by Kujin alleviates allergic symptoms through down-regulation of FAT10 expression // Int Immunopharmacol. 2011 Oct;11(10):1504-9.
• Fu Q, Wang J, Ma Z, Ma S. Anti-asthmatic effects of matrine in a mouse model of allergic asthma // Fitoterapia. 2014 Apr; 94:183-9
• Hoang BX, Shaw DG, Levine S, Hoang C, Pham P. New approach in asthma treatment using excitatory modulator // Phytother Res. 2007 Jun;21(6):554-7.
• Hong MH, Lee JY, Jung H, Jin DH, Go HY, Kim JH, Jang BH, Shin YC, Ko SG. Sophora flavescens Aiton inhibits the production of pro-inflammatory cytokines through inhibition of the NF kappaB/IkappaB signal pathway in human mast cell line (HMC-1) // Toxicol In Vitro. 2009 Mar;23(2):251-8.
• Huang WC, Chan CC, Wu SJ, Chen LC, Shen JJ, Kuo ML, Chen MC, Liou CJ. Matrine attenuates allergic airway inflammation and eosinophil infiltration by suppressing eotaxin and Th2 cytokine production in asthmatic mice // J Ethnopharmacol. 2014;151(1):470-7.
• Kim H, Lee MR, Lee GS, An WG, Cho SI. Effect of Sophora flavescens Aiton extract on degranulation of mast cells and contact dermatitis induced by dinitrofluorobenzene in mice // J Ethnopharmacol. 2012 Jun 26;142(1):253-8.
• Lei ZL, Liu XJ, Ma JX, Zhu J. Effects of matrine on airway inflammation and early airway remodeling in asthmatic mice // Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi. 2009 Mar; 32(3):165-70.
• Quan W, Lee HJ, Kim CY, Noh CW, Um BH, Oak MH, Kim KM. Anti-allergic prenylated flavonoids from the roots of Sophora flavescens // Planta Med. 2008 Feb;74(2):168-70.
• Sun D, Wang J, Yang N, Ma H. Matrine suppresses airway inflammation by downregulating SOCS3 expression via inhibition of NF-κB signaling in airway epithelial cells and asthmatic mice // Biochem Biophys Res Commun. 2016 Aug 12;477(1):83-90.
• Yang N, Liang B, Srivastava K, Zeng J, Zhan J, Brown L, Sampson H, Goldfarb J, Emala C, Li XM. The Sophora flavescens flavonoid compound trifolirhizin inhibits acetylcholine induced airway smooth muscle contraction // Phytochemistry. 2013 Nov; 95:259-267
• Yu M, Jia HM, Cui FX, Yang Y, Zhao Y, Yang MH, Zou ZM. The Effect of Chinese Herbal Medicine Formula mKG on Allergic Asthma by Regulating Lung and Plasma Metabolic Alternations // Int J Mol Sci. 2017 Mar 10;18(3).