ПРОТИВООПУХОЛЕВАЯ АКТИВНОСТЬ

Корни софоры желтеющей, имеют долгую историю использования в традиционной китайской медицине для лечения воспалительных заболеваний и рака. Кушень-алкалоиды и Кушень-флавоноиды относятся к наиболее хорошо изученным компонентам софоры желтеющей в этой области.

Несмотря на то, что в экспериментах in vitro и in vivo Кушень-флавоноиды показали более выраженное противоопухолевое действие, чем Кушень-алкалоиды, наибольшее число клинических исследований, которые осуществлялись в основном в Китае, проведено с использованием матрина и оксиматрина, а также суммы Кушень-алкалоидов. В ряде клинических исследований установлено, что Кушень-алкалоиды наиболее эффективны при лечении различных видов солидных опухолей (в том числе легких, печени и желудочно-кишечного тракта). Результаты лечения были такие же, или лучше, чем при химиотерапии. Кушень-алкалоиды при использовании в комбинации с химиопрепаратами снижают токсичность последних для костного мозга. Долгосрочные данные о выжиываемости больных многократно продемонстрированы в ходе контролируемых клинических исследований на большом числе пациентов.

Благодаря этому Кушень-алкалоиды, включая матрин и оксиматрин, а также сумма алкалоидов были одобрены для лечения больных раком Китайской Государственной ассоциацией продовольствия и медикаментов (SFDA) в 1992 году. Многие средства, включающие Кушень-алкалоиды, в настоящее время широко используются в Китае для лечения различных форм рака. Все утвержденные SFDA для онкологии препараты из софоры желтеющей применяются в виде монотерапии, а также в комбинации с химио- или лучевой терапией.

Матрин и оксиматрин

Сведения, приведенные в этом разделе, представлены в обзоре литературы китайских исследователей по противораковому действию софоры желтеющей [Mingyu Sun et al., 2012].

Исследования in vivo показали, что оксиматрин и матрин подавляют рост мышиных опухолей, в том числе Н22, гепатому, S180, саркому и MA737 клеток рака молочной железы и слабо ингибируют рост различных линий опухолевых клеток человека при ½ максимальной ингибирующей концентрации (IC₅₀) 1,0-4,0 мг/мл. Вместе с тем, на модели ксенотрансплантата человеческой опухоли при использовании клеток линии SGC-7901, матрин усиливал ингибирование 5-фторурацила в опухоли.

Матрин подавляет инвазию и метастазирование злокачественных человеческих клеток меланомы линии A375 и клеток рака шейки матки HeLa, а также индуцирует дифференциацию клеток лейкоза К-562. Электронно-микроскопические исследования позволили установить, что в клетках С6 глиомы крыс появляются матрин-индуцированные аутофаги.

В нескольких исследованиях, проведенных in vitro и in vivo были предприняты попытки выяснить механизм действия матрина. Установлено, что матрин способствует апоптозу  лейкозных клеток, а также клеток рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, гепатокарциномы и раковых клеток желудка митохондриально-опосредованным путем. Ген «Beclin 1» участвует в матрин-индуцированной аутофагии. Поэтому проапоптотический механизм матрина может быть связан с его регуляторным воздействием на Bax-экспрессию. Последние данные показывают, что матрин оказывает модулирующее действие на иммунный ответ, приводя к снижению инвазии и метастазирования клеток гепато-целлюлярной карциномы (ГЦК).

Тканевый гомеостаз требует баланса между делением, дифференцировкой и гибелью клеток. Опухоль типа «расстройства клеточного цикла» имеет ненормальный интерфейс деления, дифференцировки и смерти. В качестве «биологического модификатора» клеток, матрин может изменить ненормальное биологическое поведение опухолевых клеток и восстановить баланс между делением, дифференцировкой и гибелью клеток.

Maтрин препятствует инвазии и метастазированию злокачественных человеческих клеток меланомы линии A375. В некоторых исследованиях сообщается, что он уменьшает адгезию и миграцию клеток HeLa. Механизмы действия матрина относительно пролиферации раковых клеток и инвазии связаны с его воздействием на эпидермальный фактор роста, эндотелиальный фактор роста сосудов, на фактор роста эндотелия рецептора AКТ1 и  ядерный фактор каппа-B (EGF/VEGF-VEGFR1-Akt-NF-κB) (табл. 2).

Maтрин обнаруживает синергетический эффект с противоопухолевыми препаратами «Целекоксиб» (ингибитор циклооксигеназы-2), «Трихостатин» (ингибитор гистоновых дезацетилаз) и «Росиглитазон» в отношении пролиферации опухолевых клеток и секреции фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF). Он может иметь широкое терапевтическое и/или вспомогательное терапевтическое применение при лечении человеческого немелкоклеточного рака легких, рака молочной железы и гепатомы (табл. 2).

Некоторые исследования показали противоопухолевую активность оксиматрина на человеческих клетках рака желудка, рака поджелудочной железы и рака молочной железы. Оксиматрин индуцирует апоптоз клеток смертельного рака поджелудочной железы человека, что может быть объяснено регулированием внутриклеточного белкового фактора семейств Bcl-2 и IAP, высвобождением митохондриального цитохрома С и активацией каспазы-3 (табл. 2).

В состав Кушень инъекции (CKI), широко известной как Яншу инъекции, входят два растения Кушень (корень софоры желтеющей) и Байтулинг (корневище сассапарили — Smilax glabra), с первичными компонентами оксиматрином и матрином. Кушень инъекции широко используются отдельно или в сочетании с химиотерапией или лучевой терапией в течение многих лет в Китае. Клинические исследования показали, что Кушень инъекции ослабляют побочные эффекты химиотерапии и лучевой терапии за счет иммунной функции больных раком, а также усиления синергизма терапевтических эффектов химиотерапии и лучевой терапии, приводя к улучшению качества жизни. Показано, что Кушень инъекции подавляют рост опухолевых клеток, индуцируя апоптоз и препятствуя миграции, инвазии и адгезии, таких клеток.

Раковые стволовые клетки (РСК) играют важную роль в инициировании рака, возникновении рецидивов и метастазов рака. Такие клетки чрезвычайно устойчивы к большинству обычных методов лечения и способны размножаться бесконечно. В одном из исследований Кушень инъекции подавляли ​​размер боковой популяции (SP; ~ 90%) и подавляли основные гены сигнального пути Wnt в MCF-7 клетках боковой популяции. Кушень инъекции тормозили рост опухоли, подавляя Wnt/бета-катенин путь, в то время как Цисплатин активировал Wnt/бета-катенина путь и возможно щадил клетки боковой популяции. Эти данные свидетельствуют о том, что Кушень инъекции могут выступать в качестве нового лекарственного препарата против раковых стволовых клеток.

Кушень-флавоноиды

Противоопухолевой активностью обладают не только алкалоиды, но и флавоноидные компоненты Кушеня. Более того, противоопухолевая активность Кушень-флавоноидов оказалась более сильной, чем у Кушень-алкалоидов, которые считались основными активными компонентами растения. Кушень-флавоноиды, такие как кураринон, 2-метоксикураринон и софорафлавонон G могут подавлять пролиферацию клеток A549, NCI-H460 (немелкоклеточного рака легких), SK-OV-3 (яичников), SK-MEL-2 (кожи), XF498 (центральной нервной системы), НСТ-15 (прямой кишки) HL-60 (миелоидной лейкемии) и SPC-A-1 (легких) клеток с IC₅₀ значениями между 2 мкг / мл и 36 мкг / мл.

Противоопухолевая активность была подтверждена на мышиных моделях H22, S180 и опухолях легких Льюис, а также на моделях голых мышей с привитыми человеческими  опухолями H460 и ЭКА-109 – ксенотрансплантатах. Кроме того, Кушень-флавоноиды и кураринон усиливают противоопухолевую активность Таксола in vitro и in vivo.

Пероральные и внутривенные максимально переносимые дозы Кушень-флавоноидов составляют > 2,8 г/кг и 750 мг/кг, соответственно, заметно превышая пероральную среднюю летальную дозу Кушень-алкалоидов (≤ 1,18 г/кг). Побочные реакции не наблюдалось. Кроме того, периферические клетки крови не были существенно затронуты у интактных мышей, получавших Кушень-флавоноиды в дозе 200 мг/кг/сут в течение 2 недель.

Кураридин, софорафлавонон G, кураринон, кушенол F и норкураринол обладают чрезвычайно высокой ингибирующей активностью в отношении тирозиназы, а кураринол, кураридинол и трифолиризин заметно тормозят (> 50%) синтез меланина (см. раздел «Влияние на пигментацию кожи»).

Механизм действия Кушень-флавоноидов и кураринона включает в себя ингибирование некроза опухоли альфа один (TNFαl)-индуцированной активацией NF-κB и повышение апоптоза. Апоптоз-индуцирующий эффект усиливался в присутствии Таксола. В H460 ксенотрансплантатах мышей, получавших кураринон, наблюдались подавление Bcl-2 и активация каспазы 8 и каспазы 3 в опухоли. Кушень-флавоноиды и кураринон индуцируют апоптоз в опухоли, действуя на несколько клеточных мишеней, включая ингибирование активации NF-κB и активности нескольких рецепторных тирозинкиназ. Кураринон и кураридин ослабляют NF-κB активацию путем ингибирования IκBα протеолиза и p65 ядерной транслокации, а также подавляют фосфорилирование внеклеточной регулируемой киназы (ERK)1/2, C-Jun N-терминал киназы (JNK), и p38 митогенактивированных протеинкиназ. Существенная NF-κB и RSK2 активность являются важными признаками рака человека (в том числе гемопоэтических злокачественных новообразований и солидных опухолей). Таким образом, пренилированные флаваноны представляют собой привлекательный класс природных ингибиторов ERK/RSK2 сигнального пути для лечения рака (табл. 2).

 

Таблица 2. Механизм действия компонентов софоры желтеющей при онкологических заболеваниях

Компоненты	Механизм действия
Матрин	Способствует апоптозу через митохондрии
Матрин	Модулирует иммунный ответ
Матрин	Ингибирует EGF/VEGF-VEGFR1-Akt-NF-κB передачу сигнала
Кушень инъекция	Ингибирует раковые стволовые клетки
Кураридин, софорафлаванон G, кураринон, кушенол F и норкураринол	Ингибируют активность тирозинкиназы
Кураринон	Угнетает TNFαl-индуцированную NF-κB активацию и усиливает апоптоз
Кураринон и кураридин	Ослабляют NF-κB активацию путем ингибирования IκBα протеолиза и p65 ядерной транслокации, а также фосфорилирование ERK1/2, JNK и p38 MAP киназ

У двадцати одного из идентифицированных флавоноидов были обнаружены противоопухолевые свойства. Исследования показали, что Кушень-флавоноиды обладают более сильной противоопухолевой активностью, чем фракция Кушень-алкалоидов. Кушень-флавоноиды оказались более чем в 10 раз эффективнее Кушень-алкалоидов в тесте пролиферации клеток. Из Кушень-флавоноидов могут быть разработаны растительные препараты для лечения солидных опухолей, а кураринон может быть использован в качестве их маркера. Дополнительные структурные модификации Кушень-флавоноидов позволят создавать более мощные лекарства.

Данная статья приводится с сокращениями. Полный текст см. в рубрике Информация для специалистов: «ПРОТИВООПУХОЛЕВАЯ АКТИВНОСТЬ КУШЕНЯ»

Литература

• Mingyu Sun, Hongyan Cao, Lin Sun, Shu Dong, Yanqin Bian, Jun Han, Lijun Zhang, Shuang Ren, Yiyang Hu, Chenghai Liu, Lieming Xu, Ping Liu1. Antitumor Activities of Kushen: Literature Review // Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine. Vol. 2012 (2012), Article ID 373219, 11 p. http://www.hindawi.com/journals/ecam/2012/373219