Противоопухолевая активность Кушеня

Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine

Volume 2012 (2012), Article ID 373219, 11 pages

doi:10.1155/2012/373219

ANTITUMOR ACTIVITIES OF KUSHEN: LITERATURE REVIEW

http://www.hindawi.com/journals/ecam/2012/373219

Mingyu Sun,1, 2, 3 Hongyan Cao,1 Lin Sun,4 ShuDong,1 Yanqin Bian,1 JunHan,5 Lijun Zhang,1

Shuang Ren,1 Yiyang Hu,1, 2, 3 Chenghai Liu,1, 2, 3 Lieming Xu,1, 2, 3 and Ping Liu1, 2, 3

Key Laboratory of Liver and Kidney Diseases, Institute of Liver Diseases, Shuguang Hospital, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, 528 Zhangheng Road, Pudong New Area, Shanghai 201203, China
Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, 528 Zhangheng Road, Pudong New Area, Shanghai 201203, China
E-institute of Shanghai Municipal Education Commission, Shanghai 201203, China
Liaoning University of Traditional Chinese Medicine, Shenyang 100032, China
School of Pharmacy, Second Military Medical University, Shanghai 201203, China

Correspondence should be addressed to Mingyu Sun, mysun248@hotmail.com and Ping Liu, liuliver@vip.sina.com

Received 4 January 2012; Revised 30 May 2012; Accepted 7 June 2012

ПРОТИВООПУХОЛЕВАЯ АКТИВНОСТЬ КУШЕНЯ: ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

(Перевод А.П. Ефремова)

Открытие и исследование новых природных соединений с избирательным терапевтическим действием или способных избирательно уничтожать раковые клетки без существенной токсичности для нормальных клеток является важным направлением в химиотерапии рака. Кушень, высушенные корни софоры желтеющей, имеет долгую историю использования в традиционной китайской медицине для лечения воспалительных заболеваний и рака. Кушень-алкалоиды (KS-As) и Кушень-флавоноиды (KS-Fs), хорошо изученные компоненты софоры желтеющей. KS-As, включающие оксиматрин, матрин и сумму алкалоидов были подвергнуты исследованию в Китае в качестве противоопухолевых препаратов. В экспериментах in vitro и in vivo Кушень-флавоноиды показали более мощное противоопухолевое действие, чем Кушень-алкалоиды. Следовательно, из кушень-флавоноидов могут быть разработаны новые противоопухолевые средства.

1. Введение

Используемые в Традиционной китайской медицине корни софоры желтеющей (Кушень) впервые были описаны в книге Шэнь Нун Бен Цао Цзин в 200 году нашей эры как средство для лечения солидных опухолей, воспаления и других заболеваний [1].Традиционно используют Кушень в форме отвара или порошка из сушеных корней. Его широко используют для лечения вирусного гепатита, рака, энтерита, вирусного миокардита, аритмии и кожных заболеваний (кольпит, псориаз, экзема и др.) [2].

Известные химические компоненты Кушеня включают алкалоиды (3,3%), флавоноиды (1,5%), алкилксантоны, хиноны, тритерпеновые гликозиды, жирные кислоты, эфирные масла [2, 3].

Кушень-алкалоиды (KS-As) и Кушень флавоноиды (KS-Fs) хорошо изученные компоненты софоры желтеющей. Кушень-алкалоиды были исследованы в качестве противоопухолевых препаратов в Китае. Кушень-флавоноиды показали более мощное противоопухолевое действие, чем Кушень-алкалоиды [4].

2. Кушень-алкалоиды

Кушень-алкалоиды хорошо изучены и считаются основными активными компонентами софоры желтеющей, как показано в экспериментах на животных [5-8] и в клинических исследованиях [9-14]. Биоактивность Кушеня (включая противоопухолевое, противовирусное и противовоспалительное действие) была показана на фракции алкалоидов [6].

Кушень-алкалоиды, включая оксиматрин, матрин (рис. 1) и сумма алкалоидов были одобрены для лечения больных раком Китайской Государственной ассоциацией продовольствия и медикаментов (SFDA) в 1992 году. Многие средства из Кушень-алкалоидов широко используется в Китае для лечения рака и гепатита. Все утвержденные SFDA для онкологии препараты из софоры желтеющей являются Кушень-алкалоидами и используются в качестве монотерапии, а также в комбинации с химио- или лучевой терапией.

Несколько клинических исследований показали, что Кушень-алкалоиды были эффективны при лечении различных видов солидных опухолей (в том числе легких, печени и желудочно-кишечного тракта). Результаты лечения были сопоставимы, или даже лучше, чем при химиотерапии пациентов (табл. 1) [11, 14-32]. Кушень-алкалоиды показали хороший профиль безопасности у онкологических больных, такой как снижение токсичности в костном мозге при использовании в комбинации с химиопрепаратами [33]. Долгосрочные данные о выживаемости пациентов были продемонстрированы в хорошо контролируемых клинических исследованиях и у большой когорты пациентов.

3. Матрин и Оксиматрин

Maтрин и оксиматрин (рис. 1) являются двумя основными алкалоидами, содержащимися в корнях софоры. Они выявлены в первую очередь в софоре желтеющей — Sophora flavescens (Кушень), S. subprostrata и в надземной части S. alopecuroides. Матрины были впервые выделены и идентифицированы в 1958 году, они являются уникальными тетрацикло-хинолизидиновыми алкалоидами и обнаружены до сих пор только у видов софоры [52-56].

Исследования in vitro показали, что матрин и оксиматрин слабо ингибируют рост различных линий опухолевых клеток человека при ½ максимальной ингибирующей концентрации (IC50) 1,0-4,0 мг / мл [57-61].

Исследования in vivo показали, что оксиматрин и матрин подавляют рост мышиных опухолей, в том числе H22, гепатому, S180, саркому и MA737 клеток рака молочной железы [58, 60, 62, 63]. На модели ксенотрансплантата человеческой опухоли при использовании клеток линии SGC-7901, матрин усиливал ингибирование 5-фторурацила в опухоли [33].

Матрин может также подавляать инвазию и метастазирование человеческих злокачественных клеток меланомы линии A375 и клеток рака шейки матки HeLa, а также индуцировать дифференциацию клеток лейкоза К-562 [64-66]. Кроме того, с помощью электронного микроскопа в крысиных клетках С6 глиомы наблюдались матрин-индуцированные аутофаги [67].

Противоопухолевое действие Кушень-алкалоидов было продемонстрировано в ряде клинических исследований при различных видах рака, включая рак желудка, пищевода, печени, толстой кишки, легких, шейки матки, яичников и рака молочной железы, в качестве монотерапии [9-14] или в комбинации с химио- [15-18] или лучевой терапией [68]. Сообщалось, что матрин проявляет свое противоопухолевое действие, благодаря ингибированию пролиферации и индукции апоптоза раковых клеток желудка и шейки матки, а также лейкозных клеток и клеток глиомы [34, 67-70].

Несколько in vitro и in vivo исследований пытались выяснить механизм действия матрина. Матрин способствует апоптозу лейкозных клеток [35], рака молочной железы [36], немелкоклеточного рака легких [37], гепатокарциномы и желудочных раковых клеток [38] митохондриально-опосредованным путем [39]. Ген «Beclin 1» участвует в матрин-индуцированной аутофагии и проапоптотический механизм матрина может быть связан с его регуляцией Bax экспрессии [39]. Последние данные показывают, что матрин также имеет заметные эффекты в модуляции иммунного ответа за счет снижения инвазии и метастазирования клеток гепато-целлюлярной карциномы (ГЦК) [40, 41, 71].

Тканевый гомеостаз требует баланса между делением, дифференцировкой и гибелью клеток. Опухоль типа «клеточного расстройства цикла» имеет ненормальный интерфейс деления, дифференцировки и смерти [42]. В качестве «биологического модификатора» клеток, матрин может изменить ненормальное биологическое поведение опухолевых клеток и восстановить баланс между делением, дифференцировкой и гибелью клеток.

Maтрин может также препятствовать инвазии и метастазированию злокачественных человеческих клеток меланомы линии A375 [43]. В некоторых исследованиях сообщается, что матрин уменьшает адгезию и миграцию клеток HeLa [72]. Механизмы действия матрина против пролиферации раковых клеток и инвазии связаны: с эпидермальным фактором роста — эндотелиальным фактором роста сосудов — фактором роста эндотелия рецептора AКТ1- ядерным фактором каппа-B (EGF/VEGF-VEGFR1-Akt-NF-κB) [36 ] (табл. 2).

Maтрин показывает синергетический эффект с противоопухолевыми препаратами «Целекоксиб» (ингибитор циклооксигеназы-2), «Трихостатин» (ингибитор гистоновых дезацетилаз) и «Росиглитазон» против пролиферации опухолевых клеток и секреции фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF). Maтрин может иметь широкое терапевтическое и/или вспомогательное терапевтическое применение при лечении человеческого немелкоклеточного рака легких, рака молочной железы и гепатомы [36, 37] (табл. 2).

Некоторые исследования также показали противоопухолевую активность оксиматрина на человеческих клетках рака желудка, рака поджелудочной железы и человеческие клетках рака молочной железы [73-75]. Оксиматрин может индуцировать апоптоз клеток смертельного рака поджелудочной железы человека, который может быть объяснен регулированием внутриклеточного белкового фактора семейств Bcl-2 и IAP, высвобождением митохондриального цитохрома С и активацией каспазы-3 [74] (табл. 2).

Состав Кушень инъекции (CKI), широко известной как Яншу инъекции, получают из двух трав, Кушень (корень софоры желтеющей — Sophora flavescens) и Байтулинг (корневище сассапарили — Smilax glabra), с первичными компонентами оксиматрином и матрином [75]. Кушень инъекции широко используется отдельно или в сочетании с химиотерапией или лучевой терапией в течение многих лет в Китае. Клинические исследования показали, что Кушень инъекции ослабляют побочные эффекты химиотерапии и лучевой терапии за счет улучшения качества жизни и регулирования иммунной функции больных раком, а также синергизма терапевтических эффектов химиотерапии и лучевой терапии (табл. 1) [15-32, 76 ]. Было показано, что Кушень инъекции подавляют рост опухолевых клеток, индуцируя апоптоз и препятствуя миграции, инвазии и адгезии, таких клеток [77].

Раковые стволовые клетки (РСК) играют важную роль в инициировании рака, возникновении рецидивов и метастазов рака. Специфический агент не был найден к клеткам мишеням — РСК, потому что они устойчивы к большинству обычных методов лечения и размножаются бесконечно. В одном исследовании Кушень инъекции подавляли размер боковой популяции (SP; ~ 90%) и подавляли основные гены сигнального пути Wnt в MCF-7 клетках боковой популяции. Кушень инъекции тормозили рост опухоли, подавляя Wnt/бета-катенин путь, в то время как Цисплатин активировал Wnt/бета-катенина путь и возможно щадил клетки боковой популяции. Эти данные подтверждают, что Кушень инъекция может служить новым лекарственным препаратом против раковых стволовых клеток, но необходимы дальнейшие исследования [44].

Таблица 1. Клинические испытания с использованием Кушень инъекции

	Дозы и курс лечения	Комбинация препаратов	Случай/ контроль	Тип рака	Признаки и симптомы	Эффективность	Положительный контроль	Побочный эфект	Ссылка
1	1,000–1,500 мг + GS 500 мл, внутривенно, ежедневно, 30–45 дней	Нет	68/37	Рак желудка	Лихорадка, боль, желудочно-кишечные реакции, асцит	Уменьшение	MMC + UFT	Вздутие живота, запор	[11]
2	1,000–1,500 мг + GS 500 мл, внутривенно, ежедневно, 30 дней, общая доза 30–45 г	Нет	44	Гепатокарцинома	Оценка лечебного эффекта, иммунного эффекта, токсичного эффекта	Эффективное лечение, сокращение размера опухоли, улучшение симптомов и признаков, улучшение иммунитета	Нет	Тошнота	[14]
3	30 мл + GS 250 мл, внутривенно, ежедневно, 10 дней	Гидроксикамптотецин	20/20	Гепатоцеллюлярная карцинома	Частота повторения	Постоперативная артериальная инфузия Гидроксикамптотецина (HCPT) и Кушень инъекции (CKI) может быть полезна для уменьшения внутрипеченочного рецидива после лечебной резекции гепатоцеллюлярной карциномы (HCC)	PDD and 5-FU	Нет	[15]
4	1,000 мг + GS 500 мл, внутривенно, ежедневно, 30 дней	Карбоплатин или Фторурацил	21	Злокачественный асцит	Оценка лечебногоэффекта (асцит)	Уменьшение асцита	Карбоплатин или Фторурацил	Вздутие живота	[16]
5	50 мл интаплевральная инъекция или 100 мл перитонеальная инъекция, дважды в неделю, 3 недели	Дексаметазон	24	Вирулентная жидкость внутригрудной клетки и живота: рак легких, груди, яичников	Асцит	Уменьшение асцита, эффективный уровень (CR и PR) 68.8%	Нет	Умеренная боль в животе	[17]
6	1,000 мг + GS 500 мл, внутривенно, ежедневно, 30 дней, 2–4 цикла	MVP/FAM/CAF/FP	65/61	Злокачественные опухоли: легких, пищевода, печени, желудка, груди, прямой кишки, носоглотки	Токсический эффект, качество жизни	Улучшение качества жизни, уменьшение токсических эффектов (лейкопения, желудочно-кишечные реакции) химиотерапии	MVP/FAM/CAF/FP	Нет	[18]
7	12–15 мл + NS250 мл, внутривенно, ежедневно, 10 дней	Нет	52/52	Злокачественные опухоли: легких, груди, желудка, пищевода, колоректальный рак, поджелудочной железы	Боль	Уменьшение боли	Замедленное высвобождение индометацина или трамадол гидрохлорида	Нет	[19]
8	15 мл + NaCl 250 мл, внутривенно, ежедневно, 12 дней	Фентанил	31/31	Прогрессирующий рак: желудка, пищевода,груди	Боль	Уменьшение боли и общее состояние по Карнофски (KPS) лучше чем Фентанил, P <0.05	Только Фентанил	Нет	[20]
9	20 мл + NaCl 250 мл, внутривенно, ежедневно, 14 дней, 3 цикла	Оксалиплатин и Капецитабин	36/30	Прогрессирующий желудочный рак у стариков	Общее состояние по Карнофски (KPS); токсический эффект	Общее состояние по Карнофски (KPS) лучше чем от Оклиплатина и Капецитабина, P <0.05; Кушень инъекция снижаеть уровень лейкопении, боли и гепатотоксичность, P <0.05	Оксалиплатин и Капецитабин	Нет	[21]
10	20 мл, внутривенно, ежедневно, 10-14 дней	CAVP или CAP	61/60	Рак легких	Иммунитет	Улучшение иммунной функции	Химиотерапия: CAVPor CAP	Нет	[22]
11	30 мл + NaCl 250 мл, внутривенно, ежедневно, 7 дней	Таксол и Эпирубицин	34/34	Рак груди	Иммунитет	Улучшение иммунной функции	Таксол и Эпирубицин	Нет	[23]
12	20 мл + GS/NaCl 250 мл, внутривенно, ежедневно, 14 дней, 2 цикла	TACE (5-FU1,000–2,000 мг, MMC 10–20 мг, EP I60–100 мг)	27/23	Рак печени	KPS; токсический эффект KPS лучше чем TACE, P <0.05;	Уровень заболеваемости, тошнота и рвота, гепатотоксичность были значительно ниже чем от TACE химиотерапии, P <0.05	TACE	Нет	[24]
13	30 мл + GS/NaCl 250 мл, внутривенно, ежедневно, 10 дней, 4 цикла	FOLRIRI химиотерапия	50/50	Продвинутый колоректальный рак	Боль, токсический эффект, KPS	Уменьшение боли, снижение токсического эффекта (лейкопения, желудочно-кишечные реакции, гепатотоксичность и почечная токсичность) химиотерапии FOLFIRI; улучшение качества жизни	FOLRIRI химиотерапия	Нет	[25]
14	20 мл, внутривенно, ежедневно, 14 дней, 3 цикла	Радиотерапия	33/33	Рак шейки матки	Оценка лечебного эффекта, KPS, иммунитет, токсический эффект	Улучшение терапевтических эффектов, качества жизни, иммунной функции; ослабление миелосупрессии	Только радиотерапия	Нет	[26]
15	10 мл + NaCl 250 мл, внутривенно, ежедневно, 10 дней	DA/TA/MA химиотерапия	35/35	AML (острая миелоидная лейкемия)	KPS, гематотоксичность	Улучшение качества жизни; снижение гематотоксичности (лейкопения) химиотерапии	DA/TA/MA химиотерапия	Нет	[27]
16	20 мл интраплевральная инъекция; каждые 48 ч, 2 недели и 20 мл и 20 мл +100 мл NaCl, внутривенно, ежедневно, 4 недели	Нет	32/32	Злокачественное плевральное излияние	KPS, оценкалечебного эффекта, токсический эффект	Улучшение качества жизни и терапевтических эффектов; снижение токсических эффектов	Цисплатин	Нет	[28]
17	100 мл, ежедневно, дважды в день, 10 дней	Рак желудка: TPF химиотерапия; колоректальный рак: FOLFOX или FOLFRI химиотерапия; рак груди: TA or CAF химиотерапия; рак легких: GP/TP/NP химиотерапия	83/83	Злокачественные опухоли: желудка, легких, колоректальный, груди	Гепатотоксичность	Кушень инъекция может эффективно предотвратить печеночные повреждения вызванные химиотерапией (уровень и степень печеночных повреждений)	Химиотерапия: желудочный рак: TPF; рак ободочной и прямой кишки FOLFOX или FOLFRI; рак молочной железы: TA или CAF; рак легких GP/TP/NP	Нет	[29]
18	20 мл + NaCl 250 мл, внутривенно, ежедневно, 3 недели, 2 цикла	FOLFOX4 химиотерапия	27/21	Рак желудка	Токсический эффект	Степень облысения ниже чем при FOLFOX4 химиотерапии, P <0.05.	FOLFOX4 химиотерапия	Нет	[30]
19	20 мл в 200 мл NaCl, внутривенно, ежедневно, 2 недели, 2 цикла	FOLFX химиотерапия	30/30	Рак желудка	Токсический эффект, качество жизни, симптомы	Способствует уменьшению симптомов, снижает побочные эффекты химиотерапии (облысение, лейкопения, тромбоцитопения, желудочно-кишечные реакции), улучшает качество жизни и продлевает среднее время выживания	FOLFX химиотерапия	Нет	[31]
20	20 мл в 250 мл NaCl, внутривенно, ежедневно, 3-4 недели, 2-3 цикла	Хемотерапия и радиотерапия	75/75	Середне-поздняя стадия рака: легкого, груди, пищевода, носоглотки, колоректальный, поджелудочной железы, яичников	Иммунитет, CBR, KPS, токсический эффект	Улучшение иммунной функции, увеличение CBR и качества жизни и уменьшение неблагоприятных реакций на химиотерапию у пациентов с средне-поздней стадией рака.	Химио- ирадиотерапия (рак легких: NP/GP/TP + радиотерапия; рак груди: CAF/TA + радиотерапия: рак пищевода: PF + радиотерапия; карцинома носоглотки: DDP + радиотерапия; рак ободочной и прямой кишки: Оксаплатин + 5FU + CF/Оксаплатин + xeloda; рак поджелудочной железы: GP; рак яичников: CAP/TP)	Нет	[32]

AML: острая миелоидная лейкемия; CAF: циклофосфамид, адриамицин и фтороурацил; CAP: циклофосфамид, доксорубицин и цисплатин; CAVP: циклофосфамид, доксорубицин и этопозид; CBR: клиническое улучшение показателей; CF: 5-formyletrahydrofolate кальций; CR: полная ремиссия; DA: даунорубицин и цитарабин; DDP: цисплатин; FAM: фтороурацил, адриамицин и митомицин; FOLFOX: оксалиплатин, кальций фолинат и фтороурацил; FOLFOX4: оксалиплатин, кальций фолинат и фтороурацил; fOLFRI: иринотекан, кальций фолинат и фтороурацил; FOLFX: оксалиплатин, кальций фолинат и фтороурацил; FOLRIRI: леуковорин, фтороурацил, и иринотекан; FP: фтороурацил и цисплатин; 5-FU: фтороурацил; GI: желудочнокишечный; GP: гемцитабин и цисплатин; HCC: гепатоцеллюлярная карцинома; HCPT: гидроксикамптотецин; KPS: общее состояние по Карнофски ; МА:митоксантрон и цитарабин; MMC: митомицин; MVP: митомицин, винбластин и цисплатин; NP: винорелбин и цисплатин; PDD: цисплатин; PR: частичное освобождение; QoL: качество жизни; TA: паклитаксел и эпирубицин; TA (9): пирарубицин и цитарабин; TACE: фтороурацил, митомицин и эпирубицин; TP: паклитаксел и цисплатин; TPF: паклитаксел, фтороурацил и цисплатин; UFT: тегафур-урацил; GS: раствор глюкозы.

Таблица 2. Механизм действия хемотерапии компонентов софоры желтеющей

Компоненты	Механизм действия	Ссылки
Матрин	Способствует апоптозу через митохондрии	[34–38]
	Модулирует иммунный ответ	[39–41]
	Ингибирует EGF/VEGF—VEGFR1—Akt—NF-κB передачу сигнала	[35, 42, 43]
Кушень инъекция	Ингибирует раковые стволовые клетки	[44]
Кураридин, софорафлаванон G, кураринон, кушенол F и норкураринол	Сильное ингибирование активности тирозин киназы	[45–49]
Кураринон	Угнетает TNFαl-индуцированную NF-κB активацию и усиливает апоптоз	[45, 50, 51]
Кураринон и кураридин	Ослабляют NF-κB активацию путем ингибирования IκBα протеолиза и p65 ядерной транслокации, а также фосфорилирование ERK1/2, JNK и p38 MAP киназ	[45, 51]

4. Кушень-флавоноиды

Противоопухолевый эффект некоторых флавоноидных компонентов (Рис. 1) был продемонстрирован in vitro и in vivo [78-82]. Удивительно, противоопухолевая активность Кушень-флавоноидов была более мощной, чем у Кушень-алкалоидов, которые считались основными активными компонентами растения [83]. Кушень-флавоноиды, такие как кураринон, 2-метоксикураринон и софорафлавонон G (лавандулил флаваноны, выделенные из S. flavescens) (рис. 1) могут подавлять пролиферацию клеток A549, NCI-H460 (немелкоклеточного рака легких), SK-OV-3 (яичников), SK-MEL-2 (кожи), XF498 (центральной нервной системы), НСТ-15 (прямой кишки) HL-60 (миелоидной лейкемии) и SPC-A-1 (легких) клеток с IC₅₀ значения между 2 мкг / мл и 36 мкг / мл [80, 82, 83].

Противоопухолевая эффективность была подтверждена на мышиных моделях H22, S180 и опухолях легких Льюис, а также на моделях голых мышей с привитыми человеческими опухолями H460 и ЭКА-109 — ксенотрансплантатах [45, 83]. Кроме того, Кушень-флавоноиды и кураринон расширяют противоопухолевую активность Таксола in vitro и in vivo [83, 84]. Пероральные и внутривенные максимально переносимые дозы Кушень-флавоноиды были > 2,8 г/кг и 750 мг/кг, соответственно, заметно больше, чем пероральная средняя летальная доза Кушень-алкалоидов (≤ 1,18 г/кг). Побочные реакции не наблюдалось. Кроме того, периферические клетки крови не были существенно затронуты у нормальных мышей, получавших Кушень-флавоноиды в дозе 200 мг/кг/сут. в течение 2 недель [45, 83].

Кураридин, софорафлавонон G, кураринон, кушенол F и норкураринол имеют чрезвычайно высокую тирозиназа ингибирующую активность [45-49]. Кураринол, кураридинол и трифолиризин заметно тормозят (> 50%) синтез меланина [48, 49].

Механизм действия Кушень-флавоноидов и кураринона включает в себя ингибирование некроза опухоли альфа один (TNFαl)-индуцированной активацией NF-κB и повышение апоптоза [45, 50, 51]. Апоптоз-индуцирующий эффект усиливался в присутствии Таксола. В H460 ксенотрансплантатах мышей, получавших кураринон, наблюдались подавление Bcl-2 и активация каспазы 8 и каспазы 3 в опухоли [45]. Кушень-флавоноиды и кураринон индуцируют апоптоз в опухоли, действуя на несколько клеточных мишеней, включая ингибирование активации NF-κB и активности нескольких рецепторных тирозинкиназ [45]. Кураринон и кураридин ослабляют NF-κB активацию путем ингибирования IκBα протеолиз и p65 ядерной транслокации, а также фосфорилирование внеклеточной регулируемой киназы (ERK)1/2, C-Jun N-терминал киназы (JNK), и p38 митогенактивированных протеинкиназ [45, 51]. Существенная NF-κB и RSK2 активность являются важными признаками рака человека (в том числе гемопоэтических злокачественных новообразований и солидных опухолей). Таким образом, пренилированные флаваноны представляют собой привлекательный класс природных ингибиторов ERK/RSK2 сигнального пути для лечения рака [85] (табл. 2).

Всего было идентифицировано пятьдесят шесть Кушень-флавоноидов. У двадцати одного из них были обнаружены противоопухолевые свойства. Исследования показали, что Кушень-флавоноиды обладают более мощной противоопухолевой активностью, чем фракция Кушень-алкалоидов. Кушень-флавоноиды оказались более, чем в 10 раз сильнее, чем Кушень-алкалоиды в тесте пролиферации клеток. Дальнейшее исследование безопасности и эффективности Кушень-флавоноидов в клинической онкологии является оправданным. Из Кушень-флавоноидов могут быть разработаны растительные препараты для лечения солидных опухолей, а кураринон может быть использован в качестве их маркера. Дополнительные структурные модификации Кушень-флавоноидов позволят также создавать более мощные лекарства.

5. Выводы и перспективы на будущее

Эта статья обобщает сведения о противоопухолевой эффективности и механизме действия Кушеня (Софоры желтеющей) и его составляющих in vitro и in vivo. Многие препараты с экстрактом Кушеня запатентованы в США, Китае и других странах (табл. 3). Эти результаты укрепляют гипотезу, что Кушень (или его компоненты) самостоятельно или в сочетании с химиотерапией может модулировать различные молекулярные пути в опухолях или быть использован для лечения рака.

Исследования, описанные здесь и освещенные в других местах об использовании флавоноидов Кушеня как новых препаратов, подтверждают их эффективность для хемопрофилактики рака. Ожидается, что будущие исследования Кушеня помогут определить различные молекулярные механизмы и мишени для торможения и апоптоза опухолевых клеток. Число многоцентровых, с большой выборкой, рандомизированных, двойных-слепых, контролируемых, хемопревентивных клинических испытаний Кушеня очень ограничено. Широкие клинические исследования для дальнейшей оценки безопасности и хемопрофилактической эффективности Кушеня отдельно или в комбинации с химиотерапией агентов оправданны.

Таблица 3. Патенты на экстракты Кушеня

Патент	Номер патента
Extract of *Sophora flavescens* flavonoids and uses thereof US20050226943 Экстракт Sophora flavescens флавоноиды и их использование	US20050226943
Prenylated flavonoid derivatives having anti—inflammatory properties and *Sophora* *flavescens* extracts Пренилированные производные флавоноидов обладающие противовоспалительными свойствами и экстракт Sophora flavescens	Korea1020000077932
Compositions comprising matrine and dictamnine for treating or preventing cancer and other diseases Композиции, содержащие матрин и диктамин для лечения или профилактики рака и других заболеваний	US2004192579A1
Medicine preparation containing matrine or epimatrine and its application in analgesic medicines Медицинские препараты, содержащие матрин и эпиматрин и их применение в обезболивающих лекарствах	CN1347694A
Use of oxidized matrine in preparation of chemicals for treating venereal diseases Использование окиматрина в приготовлении химических препаратов для лечения венерических заболеваний	CN1530108A
A process for the manufacture of a herbal composition comprising a matrine Процесс изготовления травяной композиции, содержащей матрин	WO02067955A3
Use of oxidized matrine in preparation of chemicals for treating viral myocarditis Использование оксиматрина в приготовлении химических препаратов для лечения вирусных миокардитов	CN1530109A
Double salt formed by inosine and matrine or oxymatrine and application thereof in field of medications Двойная соль образованная инозином и матрином или оксиматрином и ее применение в области лекарств	CN101724002A
Pharmaceutical purpose of compound comprising ferulic acid and matrine alkaloid in prevention and treatment of osteoarthropathy Фармацевтическая роль соединения, содержащего феруловую кислоту и алкалоид матрин в профилактике и лечение остеоартропатии	CN101669946A
Application of oxidized matrine in preparing medicine for treatment of hepatitis B Использование окиматрина в приготовлении медицинского препарата для лечения гепатита B	CN1157717A
Joint synergy of ferulic acid and matrine alkaloid and medical application thereof Синергический эффект феруловой кислоты и матрина и их медицинское применение	CN101669945A
Medicinal use of matrine alkaloid for promoting digestive tract power Лекарственное использование алкалоида матрина для воздействия на активность пищеварительного тракта	CN1850075A
Medicine composition containing silymarin and kurarinone or matrine and use thereof Лекарственная композиция, содержащая силимарин и кураринон или матрин и ее применение	CN101357129A
Pharmaceutical composition comprising kurarinone, magnolia vine fruit, and ginseng for treating hepatitis Фармацевтическая композиция, содержащая кураринон, плоды лимонника и женьшеня для лечения гепатита	CN1970001A
Use of kurarinone in preparation of medicine for postoperative intestine functional restoration Использование кураринона в приготовлении лекарства для послеоперационного функционального восстановления кишечника	CN1923198A
Combination of medication of containing kurarinone and glycyrrhetic acid, and application Комбинированный препарат, содержащий кураринон и глицирретовую кислоту и его применение	CN1695624A
Oxymatrine compositions and related methods for treating and preventing chronic infectious diseases Оксиматриновые композиции и связанные с ними методы лечения и профилактики хронических инфекционных заболеваний	US2010022575A1
Pharmaceutical composition comprising oxymatrine and baicalin Фармацевтическая композиция, содержащая оксиматрин и байкалин	CN1919205A
Medicinal composition of oxymatrine and polysaccharide Лекарственная композиция, содержащая оксиматрин и полисахариды	CN101081240A
Complex salt of silybin and oxymatrine or matrine and uses thereof Комплекс соли силибина и оксиматрина или матрина и их применение	CN101157689A
Double salt formed by inosine and matrine or oxymatrine and application thereof in field of medications Двойная соль, образованная инозином и матрином или оксиматрина и их применение в сфере лекарственных препаратов	CN101724002A
Method for separating matrine and oxymatrine from total matrines Метод выделения матрина и оксиматрин из суммы матринов	CN101585837A
Application of oxymatrine in preparing medicine for treating acute chronic cardiac insufficiency disease Применение оксиматрина в создании лекарственного препарата для лечения острой хронической сердечной недостаточности	CN101185647A
Application of oxymatrine in preparing medicine to treat viral hepatitis C Применение оксиматрин в создании лекарственного препарата для лечения вирусного гепатита С	CN1350848A
Application of oxymatrine in preparing medicine to treat liver fibrosis Применение оксиматрина в создании лекарственного препарата для лечения фиброза печени	CN1350849A
Use of alkaloids extracted from *Sophora flavescens* in preparing medicine for treating diseases reduced by mycoplasma, chlamydia and fungus Использование алкалоидов извлеченных из софоры желтеющей в создании лекарственного препарата для лечения заболеваний вызыванных микоплазмами, хламидиями и грибами	CN101336958A
Compositions for improving skin conditions comprising matrine or its oxidized derivatives Композиции для улучшения состояния кожи, содержащие матрина или его окисленные производные	US2010099698A1
Oxymatrine compositions and use thereof for treating and preventing chronic infectious diseases Композиции оксиматрина и их использование для лечения и профилактики хронических инфекционных заболеваний	WO2010011975A1
Preparation and use of silybin bis bias succinate oxymatrine double salt and matrine double salt Изготовление двойным смешиванием и использование силибина сукцината оксиматрина двойной соли и матрина двойной соли	CN101297802A
Medication with spermicidal effect *in vitro* and bacteriostatic action and preparation method and application thereof Лекарства с спермицидным эффектом in vitro, их бактериостатическое действие, способ приготовления и применения	CN101757140A
Chinese medicine for hepatitis B and its preparation Китайская лекарства от гепатита B и их приготовление	CN1244409A
Medicinal composition for preventing tumors Лекарственная композиция для предотвращения опухолей	CN101073611A
*Application of kushen (Sophora flavescens) flavone in preparing antihypoglycemic agents* Применение кушен флавона (Софора желтеющая) при изготовлении антигипогликемических агентов	CN1348762A

6. Благодарности

Эта работа была поддержана Государственным фондом естественных наук (грант №. 30701070), Шанхайской Научно-технической программой (11DZ1971702), Ван Бао-Eн Исследовательским Фондом фиброза печени (20100048), Шанхайской программой Восходящая звезда (08QA1406200), Ксинлингской школьной программой Шанхайского университета традиционной китайской медицины, E-институтом Шанхайской муниципальной комиссии по образованию (проект E03008), Инновационной исследовательской группой в университетах, Шанхайской муниципальной комиссией по образованию, Шанхайской главной лабораторией Традиционной китайской клинической медицины, и Главными дисциплинами болезней печени и желчного пузыря Государственного управления по традиционной китайской медицины Народной Республики Китая.

Литература

[1] “Sophora flavescens,” in Shen Nong Ben Cao Jing, F. G. Sun and X. Y. Sun, Eds., p. 59, Scientific and Technical Documents Publishing House, 1st edition, 1999.
[2] “Sophora flavescens,” in Zhonghua Bencao, vol. 4, pp. 634–643, Shanghai Science and Technology Press, 1st edition, 1999.
[3] Y.Wang, “Research progress on chemical constituents, preparative separation and quality of Sophora flavescens,” Chinese Traditional Patent Medicine, vol. 19, pp. 39–41, 1997.
[4] M. Sun, J. Han, J. Duan et al., “Novel antitumor activities of Kushen flavonoids in vitro and in vivo,” Phytotherapy Research, vol. 21, no. 3, pp. 269–277, 2007.
[5] H. Cheng, B. Xia, L. Zhang et al., “Matrine improves 2,4,6-trinitrobenzene sulfonic acid-induced colitis in mice,” Pharmacological Research, vol. 53, no. 3, pp. 202–208, 2006.
[6] M. J. Zhang and J. Huang, “Recent research progress of antitumor mechnism matrine,” China Journal of Chinese Materia Medica, vol. 29, no. 2, pp. 117–118, 2004.
[7] G. L. Xu, L. Yao, S. Y. Rao, Z. N. Gong, S. Q. Zhang, and S. Q. Yu, “Attenuation of acute lung injury in mice by oxymatrine is associated with inhibition of phosphorylated p38 mitogenactivated protein kinase,” Journal of Ethnopharmacology, vol.98, no. 1-2, pp. 177–183, 2005.
[8] Z. Qin, H. Den, and H. Zhuang, “Effect of oxymatrine on prolonging the survival time of cardiac tissue allograft in mice and its immunologic mechanisms,” Chinese Journal of Integrated Traditional andWestern Medicine, vol. 10, no. 2, pp.99–100, 1990.
[9] H. L. Cui, Y. F. Wang, X. L. Li, and Q. X. Kang, “Clinical observation of matrine injection in the treatment of 51 cases of various types of cancers,” Shanxi Medical Journal, vol. 22, pp. 232–233, 1993.
[10] H. Bai, “Clinical observation of matrine injection in the treatment of middle and late stage cancers,” Shenzhen Medical Journal, vol. 9, pp. 33–34, 1996.
[11] S. Huang, J. Li, J. L. Zhu, and X. L. Hu, “Clinical observation on the efficacy of matrine injection in treating middle and late stage gastric cancer,” Chinese Journal of Integrated Traditional and Western Medicine, vol. 17, article 364, 1997.
[12] Z. J.Mei, Y. K.Hong, S. B. Zhao et al., “Clinical investigation of matrine Injection in treating late stage cancers,” HuaxiMedical Journal, vol. 8, article 334, 1993.
[13] J. L. Zhu and J. Z. Chen, “Short-term observation on the efficacy of matrine injection in treating 79 cases of late stage cancers,” Shandong Medical Journal, vol. 43, article 40, 2003.
[14] Z. J. Zhang, “Effects of matrine Injection in treating 44 cases of primary carcinoma of the liver,” Guangxi TraditionalMedicine, vol. 21, pp. 19–20, 1998.
[15] L. Q. Bao, A. M. Peng, and H. Y. Yuan, “Clinic study on the role of hydroxycamptothecin and mateling postoperative arterial infusion in the prevention of recurrence after curative resection for human hepatocellular carcinoma,” Research on Prevention and Treament of Tumor, vol. 28, pp. 303–305, 2001.
[16] Y. J. Zhu, X. F. Chen, and Y. L.Huang, “Clinical observation on the efficacy of mateling injection combined with abdominal chemotherapy in treating 21 cases of malignant ascites,” Chinese Journal of Integrated Traditional andWestern Medicine on Gastro-Spleen, vol. 8, pp. 311–312, 2000.
[17] Y. F. Zhou, “Clinical observation on the efficacy of mateling injection combined with abdominal chemotherapy in treating malignant ascites,” Journal of Emergency in Traditional Chinese Medicine, vol. 13, pp. 286–287, 2004.
[18] L. H. Shi and Y. H. Qiu, “Clinical investigation of kosam combined with chemotherapy to treat advanced malignant tumor,” Journal of Tumor, vol. 7, pp. 95–97, 2001.
[19] Y. Z. Chen, Y. Q. Li, and Wang, “Fufang Kushen Injection in treatment of mild or moderate cancer pain,” Journal of Beijing University of Traditional Chinese Medicine, vol. 35, pp. 61–69, 2012.
[20] L. H. Dou and Z. Guo, “Efficacy observation of fentanyl skin patches combined with compound Sophora flavescens injection in the treatment of cancer pain,” China Pharmacy, vol. 23, pp. 1480–1482, 2012.
[21] C. J. Yuan,W. Z. Zhao, and J. K.Wang, “Efficacy observation of chemotherapy with compound Sophora flavescens injection in the treatment of elderly patients with advanced gastric cancer,” Shandong Medicine, vol. 52, pp. 51–52, 2012.
[22] B. Feng and X. Q. Zhao, “Effect of composite Radix Sophora Flavescentis injection on immunological function in patients with lung cancer,” China Pharmacy, vol. 18, pp. 2612–2613, 2007.
[23] X. H. Wang, Y. H. Li, J. Q. Yang, R. J. Zhang, J. G. Wang, and W. N. Hu, “Impact of compound matrine injection on clinical efficacy and immune functions among breast carcinoma patients undergoing postoperative chemotherapy,” Chinese General Practice, vol. 14, pp. 2696–2698, 2011.
[24] Y. L.Wang, H. Fang, X. C.Wang, and K. M. Zhou, “To observe the clinical effect of complex kushen injection with TACE on middle and advanced stages of primary hepatic carcinoma,” Shangdong Medicine, vol. 51, pp. 88–89, 2011.
[25] Q. Shi, Z. X. Wang, and Q. H. Zhao, “Compound matrine injection combined with FOLFIRI chemotherapy in the treatment of 50 patients with advanced colorectal cancer,” Chinese Journal of New Drugs, vol. 19, pp. 1589–1592, 2010.
[26] Z. Lu, L. Qi, G. X. Li, C. G. Ma, J. Liu, and K. Liu, “Clinical efficiency of compound Kushen injection combined with radiotherapy in the treatment of patients with cervical cancer,” China Journal of Hospital Pharmacy, vol. 31, pp. 1114–1117, 2011.
[27] H. J. Li, Y. G. Liang, and G. X. Zhang, “Effect of compound Sophora flavescens injection on attenuating the toxicity of chemotherapy for acute leukemia,” China Pharmacy, vol. 23, pp. 323–325, 2012.
[28] L. Zhang, “Compound matrine injection in the treatment of 32 patients with malignant pleural effusion,” Journal of Traditional Chinese Medicine, vol. 52, pp. 1149–1150, 2011.
[29] X. D. Guo, T. H. Jiang, W. W. Zhang, X. M. Zhang, and K. Q. Han, “Clinical observation on kurorinone in preventing hepatic injury caused by chemotherapy,” Chinese Pharmaceutical Association, vol. 26, pp. 336–338, 2010.
[30] H. B. Tan, J. Zhang, and J. W. Zhang, “Tretment of advanced gastric cancer with composed Kushen injection combined with FOLFOX4 adjuvant chemotherapy,” Medical Journal of Wuhan University, vol. 33, pp. 215–218, 2012.
[31] Z. F.Huang, J. B. Liu, H. Z. Li, and C. J.Huang, “Effect of combination of composite Sophorae injection and chemotherapy for treatment of 30 advanced gastric cancer patients,” West China Medical Journal, vol. 24, pp. 2883–2885, 2009.
[32] Z. Y. Wang, G. S. Li, and H. X. Huang, “Clinical observation on treatment of 75 mid-late stage cancer patients with yanshu injection,” Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi, vol. 26, no. 8, pp. 681–684, 2006.
[33] M. J. Hu, H. Zeng, Y. L. Wu et al., “Synergistic effects of matrine and 5-fluorouracil on tumor growth of the implanted gastric cancer in nudemice,” Chinese Journal of Digestive Diseases, vol. 6, no. 2, pp. 68–71, 2005.
10 Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine [34] S. Zhang, J. Qi, L. Sun et al., “Matrine induces programmed cell death and regulates expression of relevant genes based on PCR array analysis in C6 glioma cells,” Molecular Biology Reports, vol. 36, no. 4, pp. 791–799, 2009.
[35] X. S. Liu and J. Jiang, “Molecular mechanism of matrineinduced apoptosis in leukemia K562 cells,” American Journal of Chinese Medicine, vol. 34, no. 6, pp. 1095–1103, 2006.
[36] P. Yu, Q. Liu, K. Liu, K. Yagasaki, E. Wu, and G. Zhang, “Matrine suppresses breast cancer cell proliferation and invasion via VEGF-Akt-NF-κB signaling,” Cytotechnology, vol. 59, no. 3, pp. 219–229, 2009.
[37] Y. Zhang, H. Zhang, P. Yu et al., “Effects of matrine against the growth of human lung cancer and hepatoma cells as well as lung cancer cell migration,” Cytotechnology, vol. 59, no. 3, pp. 191–200, 2009.
[38] C. Luo, Y. Zhu, T. Jiang et al., “Matrine induced gastric cancer MKN45 cells apoptosis via increasing pro-apoptoticmolecules of Bcl-2 family,” Toxicology, vol. 229, no. 3, pp. 245–252, 2007.
[39] J. Q. Zhang, Y. M. Li, T. Liu et al., “Antitumor effect of matrine in human hepatoma G2 cells by inducing apoptosis and autophagy,”World Journal of Gastroenterology, vol. 16, no. 34, pp. 4281–4290, 2010.
[40] C. H. Chui, F. Y. Lau, J. C. Tang et al., “Activities of fresh juice of Scutellaria barbata and warmed water extract of Radix Sophorae Tonkinensis on anti-proliferation and apoptosis of human cancer cell lines.,” International Journal of Molecular Medicine, vol. 16, no. 2, pp. 337–341, 2005.
[41] Y. Wang, C. Peng, G. Zhang, Y. Liu, H. Li, and J. Shan, “Study on invasion and metastasis related factors in differentiation of SMMC-7721 cells induced by matrine,” Zhong Yao Cai, vol. 26, no. 8, pp. 566–569, 2003.
[42] X. Z. Wu, “A new classification system of anticancer drugs—based on cell biological mechanisms,” Medical Hypotheses, vol. 66, no. 5, pp. 883–887, 2006.
[43] X. Y. Liu, H. Fang, Z. G. Yang et al., “Matrine inhibits invasiveness and metastasis of human malignant melanoma cell line A375 in vitro,” International Journal of Dermatology, vol. 47, no. 5, pp. 448–456, 2008.
[44] Z. J. Dai, J. Gao, X. J. Wang et al., “Apoptotic mechanism of gastric carcinoma cells induced by matrine injection,” Zhonghua Wei Chang Wai Ke Za Zhi, vol. 11, no. 3, pp. 261–265, 2008.
[45] J. Han, M. Sun, Y. Cui et al., “Kushen flavonoids induce apoptosis in tumor cells by inhibition of NF-κB activation and multiple receptor tyrosine kinase activities,” Phytotherapy Research, vol. 21, no. 3, pp. 262–268, 2007.
[46] M. Y. Sun, J. Zuo, J. F. Duan et al., “Antitumor activities of kushen flavonoids in vivo and in vitro,” Zhong Xi Yi Jie He Xue Bao, vol. 6, no. 1, pp. 51–59, 2008.
[47] J. K. Son, J. S. Park, J. A. Kim, Y. Kim, S. R. Chung, and S. H. Lee, “Prenylated flavonoids from the roots of Sophora flavescens with tyrosinase inhibitory activity,” Planta Medica, vol. 69, no. 6, pp. 559–561, 2003.
[48] S. J. Kim, K. H. Son, H. W. Chang, S. S. Kang, and H. P. Kim, “Tyrosinase inhibitory prenylated flavonoids from Sophora flavescens,” Biological and Pharmaceutical Bulletin, vol. 26, no. 9, pp. 1348–1350, 2003.
[49] S. K. Hyun, W. H. Lee, D. M. Jeong, Y. Kim, and J. S. Choi, “Inhibitory effects of kurarinol, kuraridinol, and trifolirhizin from Sophora flavescens on tyrosinase and melanin synthesis,” Biological and Pharmaceutical Bulletin, vol. 31, no. 1, pp. 154–158, 2008.
[50] Y. B. Ryu, I. M.Westwood, N. S. Kang et al., “Kurarinol, tyrosinase inhibitor isolated from the root of Sophora flavescens,” Phytomedicine, vol. 15, no. 8, pp. 612–618, 2008.
[51] W. vanden Berghe, A. de Naeyer, N. Dijsselbloem, J. P. David, D. de Keukeleire, and G. Haegeman, “Attenuation of ERK/RSK2-driven NFκB gene expression and cancer cell proliferation by kurarinone, a lavandulyl flavanone isolated from Sophora flavescens Ait. roots,” Endocrine, Metabolic and Immune Disorders, vol. 11, no. 3, pp. 247–261, 2011.
[52] J. P. Lai, X. W. He, Y. Jiang, and F. Chen, “Preparative separation and determination of matrine from the Chinese medicinal plant Sophora flavescens Ait by molecularly imprinted solid-phase extraction,” Analytical and Bioanalytical Chemistry, vol. 375, no. 2, pp. 264–269, 2003.
[53] L. P. Zhang, J. K. Jiang, J. W. O. Tam et al., “Effects of matrine on proliferation and differentiation in K-562 cells,” Leukemia Research, vol. 25, no. 9, pp. 793–800, 2001.
[54] J. Y. Liu, J. H. Hu, Q. G. Zhu, F. Q. Li, J. Wang, and H. J. Sun, “Effect of matrine on the expression of substance P receptor and inflammatory cytokines production in human skin keratinocytes and fibroblasts,” International Immunopharmacology, vol. 7, no. 6, pp. 816–823, 2007.
[55] L. Zhang, T. Wang, X. Wen et al., “Effect of matrine on HeLa cell adhesion and migration,” European Journal of Pharmacology, vol. 563, no. 1–3, pp. 69–76, 2007.
[56] Y. Li, B.Wang, C. Zhou, and Y. Bi, “Matrine induces apoptosis in angiotensin II-stimulated hyperplasia of cardiac fibroblasts: effects on Bcl-2/Bax expression and caspase-3 activation,” Basic and Clinical Pharmacology and Toxicology, vol. 101, no. 1, pp. 1–8, 2007.
[57] J. Zou, Z. H. Ran, Q. Xu, and S. D. Xiao, “Experimental study of the killing effects of oxymatrine on human colon cancer cell line SW1116,” Chinese Journal of Digestive Diseases, vol. 6, no. 1, pp. 15–20, 2005.
[58] H. S. Mao, H. Y. Liu, and C. Li, “Modulation of the malignant phenotype and the immunological response of tumor cells by Sophora flavescens Ait (AF-7),” Chinese Journal of Clinical Oncology, vol. 23, no. 11, pp. 799–803, 1996.
[59] L. J. Li, Z. Q. Chen, Y. Y. Zheng,W. X. Tang, and Y. Yu, “In vitro effects of oxymatrine on human ovarian cancer cell SKOV-3,” Journal of Practical Oncology, vol. 17, pp. 100–101, 2003.
[60] L. T. Ma, Y. Zhang, S. H. Wen, Y. J. He, G. F. Kang, and J. K. Jiang, “Experimental study of the antitumor effects of oxymatrine on murine H22 hepatoma,” Academic Journal of Chongqing Medical University, vol. 30, pp. 178–182, 2005.
[61] Y. Wang, W. K. Si, P. Li, and J. Yao, “Effects of matrine and oxymatrine on the proliferation and apoptosis of A549 cells,” Academic Journal of Third Military Medical University, vol. 26, pp. 778–780, 2004.
[62] Q. Z. Kong, T. Huang, D. S. Huang et al., “Inhibitory effects of oxymatrine on angiogenesis of murine S180 sarcoma,” China Pharmacist, vol. 6, pp. 769–771, 2003.
[63] G. W. Xu, S. J. Man, Z. S. Wang, and L. B. Wang, “Effect of oxymatrine on immunology of tumor-bearing mice,” Chinese Journal of Clinical Oncology and Rehabilitation, vol. 8, pp. 9–10, 2001.
[64] X. S. Liu, J. Jiang, X. Y. Jiao, Y. E.Wu, and J. H. Lin, “matrineinduced apoptosis in leukemia U937 cells: involvement of caspases activation andMAPK-independent pathways,” Planta Medica, vol. 72, no. 6, pp. 501–506, 2006.
[65] X. Y. Liu, H. Fang, Z. G. Yang et al., “Matrine inhibits invasiveness and metastasis of human malignant melanoma cell Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine 11 line A375 in vitro,” International Journal of Dermatology, vol. 47, no. 5, pp. 448–456, 2008.
[66] H. Jiang, C. Hou, S. Zhang et al., “Matrine upregulates the cell cycle protein E2F-1 and triggers apoptosis via the mitochondrial pathway in K562 cells,” European Journal of Pharmacology, vol. 559, no. 2-3, pp. 98–108, 2007.
[67] S. Zhang, J. Qi, L. Sun et al., “Matrine induces programmed cell death and regulates expression of relevant genes based on PCR array analysis in C6 glioma cells,” Molecular Biology Reports, vol. 36, no. 4, pp. 791–799, 2009.
[68] L. Yang, J. W. Chen, and Y. S. Lin, “Clinical observation on the efficacy of mateling injection combined with radiotherapy in treating nasopharyngeal tumors,” Strait Pharmaceutical Journal, vol. 8, pp. 41–43, 1996.
[69] M. J. Hu, H. Zeng, Y. L. Wu et al., “Synergistic effects of matrine and 5-fluorouracil on tumor growth of the implanted gastric cancer in nude mice,” Chinese Journal of Digestive Diseases, vol. 6, no. 2, pp. 68–71, 2005.
[70] C. Luo, Y. Zhu, T. Jiang et al., “Matrine induced gastric cancer MKN45 cells apoptosis via increasing pro-apoptoticmolecules of Bcl-2 family,” Toxicology, vol. 229, no. 3, pp. 245–252, 2007.
[71] L.Ma, S.Wen, Y. Zhan, Y. He, X. Liu, and J. Jiang, “Anticancer effects of the Chinese medicine matrine on murine hepatocellular carcinoma cells,” Planta Medica, vol. 74, no. 3, pp. 245–251, 2008.
[72] L. Zhang, T. Wang, X. Wen et al., “Effect of matrine on HeLa cell adhesion and migration,” European Journal of Pharmacology, vol. 563, no. 1–3, pp. 69–76, 2007.
[73] M. Q. Song, J. S. Zhu, J. L. Chen et al., “Synergistic effect of oxymatrine and angiogenesis inhibitor NM-3 on modulating apoptosis in human gastric cancer cells,” World Journal of Gastroenterology, vol. 13, no. 12, pp. 1788–1793, 2007.
[74] Q. Ling, X. Xu, X.Wei et al., “Oxymatrine induces human pancreatic cancer PANC-1 cells apoptosis via regulating expression of Bcl-2 and IAP families, and releasing of cytochrome c,”Journal of Experimental and Clinical Cancer Research, vol. 30, no. 1, article 66, 2011.
[75] Y. Zhang, B. Piao, Y. Zhang et al., “Oxymatrine diminishes the side population and inhibits the expression of β-catenin in MCF-7 breast cancer cells,” Medical Oncology, vol. 28, supplement 1, pp. 99–107, 2011.
[76] Y. G. Hong, T. Huang, and J. S. Wang, “Effect of Compound kushen injection combined with chemotherapy on immune function and CEA in advanced lung adenocarcinoma,” Chinese Journal ofNew Drugs, vol. 21, no. 14, pp. 1633–1635, 2012.
[77] J. Chen, Q. Mei, Y. C. Xu, J.Du, Y. Wei, and Z.M. Xu, “Effects of matrine Injection on T-lymphocyte subsets of patients with malignant tumor after gamma knife radiosurgery,” Zhong Xi Yi Jie He Xue Bao, vol. 4, no. 1, pp. 78–79, 2006.
[78] Z. J. Dai, J. Gao, W. Y. Wu et al., “Effect of matrine injections on invasion and metastasis of gastric carcinoma SGC-7901 cells in vitro,” Zhong Yao Cai, vol. 30, no. 7, pp. 815–819, 2007.
[79] M. Kuroyanagi, T. Arakawa, Y. Hirayama, and T. Hayashi, “Antibacterial and antiandrogen flavonoids from Sophora flavescens,” Journal of Natural Products, vol. 62, no. 12, pp. 1595–1599, 1999.
[80] E. R.Woo, J.H. Kwak, H. J. Kim, and H. Park, “A new prenylated flavonol from the roots of Sophora flavescens,” Journal of Natural Products, vol. 61, no. 12, pp. 1552–1554, 1998.
[81] S. Y. Ryu, S. U. Choi, S. K. Kim, Z. No, C. O. Lee, and J. W. Ahn, “In vitro antitumour activity of flavonoids from Sophora flavescens,” Phytotherapy Research, vol. 11, no. 1, pp. 51–53, 1997.
[82] T. H. Kang, S. J. Jeong, W. G. Ko et al., “Cytotoxic lavandulyl flavanones from Sophora flavescens,” Journal of Natural Products, vol. 63, no. 5, pp. 680–681, 2000.
[83] Y. Y. Zhao and R. Y. Zhang, “Research on chemical constituents of Sophora flavescens,” Natural Product Research And Development, vol. 3, pp. 93–103, 1991.
[84] P. Ding, D. Chen, K. F. Bastow, A. K. Nyarko, X.Wang, and K. H. Lee, “Cytotoxic isoprenylated flavonoids from the roots of Sophora flavescens,” Helvetica Chimica Acta, vol. 87, no. 10, pp. 2574–2580, 2004.
[85] J. M. Han, Y. Y. Jin, H. Y. Kim, K. H. Park, W. S. Lee, and T. S. Jeong, “Lavandulyl flavonoids from Sophora flavescens suppress lipopolysaccharide-induced activation of nuclear factor-κB and mitogen-activated protein kinases in RAW264.7 cells,” Biological and Pharmaceutical Bulletin, vol. 33, no. 6, pp. 1019–1023, 2010.