ПРОТИВООПУХОЛЕВАЯ АКТИВНОСТЬ
Корни софоры желтеющей, имеют долгую историю использования в традиционной китайской медицине для лечения воспалительных заболеваний и рака. Кушень-алкалоиды и Кушень-флавоноиды относятся к наиболее хорошо изученным компонентам софоры желтеющей в этой области.
Несмотря на то, что в экспериментах in vitro и in vivo Кушень-флавоноиды показали более выраженное противоопухолевое действие, чем Кушень-алкалоиды, наибольшее число клинических исследований, которые осуществлялись в основном в Китае, проведено с использованием матрина и оксиматрина, а также суммы Кушень-алкалоидов. В ряде клинических исследований установлено, что Кушень-алкалоиды наиболее эффективны при лечении различных видов солидных опухолей (в том числе легких, печени и желудочно-кишечного тракта). Результаты лечения были такие же, или лучше, чем при химиотерапии. Кушень-алкалоиды при использовании в комбинации с химиопрепаратами снижают токсичность последних для костного мозга. Долгосрочные данные о выжиываемости больных многократно продемонстрированы в ходе контролируемых клинических исследований на большом числе пациентов.
Благодаря этому Кушень-алкалоиды, включая матрин и оксиматрин, а также сумма алкалоидов были одобрены для лечения больных раком Китайской Государственной ассоциацией продовольствия и медикаментов (SFDA) в 1992 году. Многие средства, включающие Кушень-алкалоиды, в настоящее время широко используются в Китае для лечения различных форм рака. Все утвержденные SFDA для онкологии препараты из софоры желтеющей применяются в виде монотерапии, а также в комбинации с химио- или лучевой терапией.
Матрин и оксиматрин
Сведения, приведенные в этом разделе, представлены в обзоре литературы китайских исследователей по противораковому действию софоры желтеющей [Mingyu Sun et al., 2012].
Исследования in vivo показали, что оксиматрин и матрин подавляют рост мышиных опухолей, в том числе Н22, гепатому, S180, саркому и MA737 клеток рака молочной железы и слабо ингибируют рост различных линий опухолевых клеток человека при ½ максимальной ингибирующей концентрации (IC50) 1,0-4,0 мг/мл. Вместе с тем, на модели ксенотрансплантата человеческой опухоли при использовании клеток линии SGC-7901, матрин усиливал ингибирование 5-фторурацила в опухоли.
Матрин подавляет инвазию и метастазирование злокачественных человеческих клеток меланомы линии A375 и клеток рака шейки матки HeLa, а также индуцирует дифференциацию клеток лейкоза К-562. Электронно-микроскопические исследования позволили установить, что в клетках С6 глиомы крыс появляются матрин-индуцированные аутофаги.
В нескольких исследованиях, проведенных in vitro и in vivo были предприняты попытки выяснить механизм действия матрина. Установлено, что матрин способствует апоптозу лейкозных клеток, а также клеток рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, гепатокарциномы и раковых клеток желудка митохондриально-опосредованным путем. Ген «Beclin 1» участвует в матрин-индуцированной аутофагии. Поэтому проапоптотический механизм матрина может быть связан с его регуляторным воздействием на Bax-экспрессию. Последние данные показывают, что матрин оказывает модулирующее действие на иммунный ответ, приводя к снижению инвазии и метастазирования клеток гепато-целлюлярной карциномы (ГЦК).
Тканевый гомеостаз требует баланса между делением, дифференцировкой и гибелью клеток. Опухоль типа «расстройства клеточного цикла» имеет ненормальный интерфейс деления, дифференцировки и смерти. В качестве «биологического модификатора» клеток, матрин может изменить ненормальное биологическое поведение опухолевых клеток и восстановить баланс между делением, дифференцировкой и гибелью клеток.
Maтрин препятствует инвазии и метастазированию злокачественных человеческих клеток меланомы линии A375. В некоторых исследованиях сообщается, что он уменьшает адгезию и миграцию клеток HeLa. Механизмы действия матрина относительно пролиферации раковых клеток и инвазии связаны с его воздействием на эпидермальный фактор роста, эндотелиальный фактор роста сосудов, на фактор роста эндотелия рецептора AКТ1 и ядерный фактор каппа-B (EGF/VEGF-VEGFR1-Akt-NF-κB) (табл. 2).
Maтрин обнаруживает синергетический эффект с противоопухолевыми препаратами «Целекоксиб» (ингибитор циклооксигеназы-2), «Трихостатин» (ингибитор гистоновых дезацетилаз) и «Росиглитазон» в отношении пролиферации опухолевых клеток и секреции фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF). Он может иметь широкое терапевтическое и/или вспомогательное терапевтическое применение при лечении человеческого немелкоклеточного рака легких, рака молочной железы и гепатомы (табл. 2).
Некоторые исследования показали противоопухолевую активность оксиматрина на человеческих клетках рака желудка, рака поджелудочной железы и рака молочной железы. Оксиматрин индуцирует апоптоз клеток смертельного рака поджелудочной железы человека, что может быть объяснено регулированием внутриклеточного белкового фактора семейств Bcl-2 и IAP, высвобождением митохондриального цитохрома С и активацией каспазы-3 (табл. 2).
В состав Кушень инъекции (CKI), широко известной как Яншу инъекции, входят два растения Кушень (корень софоры желтеющей) и Байтулинг (корневище сассапарили — Smilax glabra), с первичными компонентами оксиматрином и матрином. Кушень инъекции широко используются отдельно или в сочетании с химиотерапией или лучевой терапией в течение многих лет в Китае. Клинические исследования показали, что Кушень инъекции ослабляют побочные эффекты химиотерапии и лучевой терапии за счет иммунной функции больных раком, а также усиления синергизма терапевтических эффектов химиотерапии и лучевой терапии, приводя к улучшению качества жизни. Показано, что Кушень инъекции подавляют рост опухолевых клеток, индуцируя апоптоз и препятствуя миграции, инвазии и адгезии, таких клеток.
Раковые стволовые клетки (РСК) играют важную роль в инициировании рака, возникновении рецидивов и метастазов рака. Такие клетки чрезвычайно устойчивы к большинству обычных методов лечения и способны размножаться бесконечно. В одном из исследований Кушень инъекции подавляли размер боковой популяции (SP; ~ 90%) и подавляли основные гены сигнального пути Wnt в MCF-7 клетках боковой популяции. Кушень инъекции тормозили рост опухоли, подавляя Wnt/бета-катенин путь, в то время как Цисплатин активировал Wnt/бета-катенина путь и возможно щадил клетки боковой популяции. Эти данные свидетельствуют о том, что Кушень инъекции могут выступать в качестве нового лекарственного препарата против раковых стволовых клеток.
Кушень-флавоноиды
Противоопухолевой активностью обладают не только алкалоиды, но и флавоноидные компоненты Кушеня. Более того, противоопухолевая активность Кушень-флавоноидов оказалась более сильной, чем у Кушень-алкалоидов, которые считались основными активными компонентами растения. Кушень-флавоноиды, такие как кураринон, 2-метоксикураринон и софорафлавонон G могут подавлять пролиферацию клеток A549, NCI-H460 (немелкоклеточного рака легких), SK-OV-3 (яичников), SK-MEL-2 (кожи), XF498 (центральной нервной системы), НСТ-15 (прямой кишки) HL-60 (миелоидной лейкемии) и SPC-A-1 (легких) клеток с IC50 значениями между 2 мкг / мл и 36 мкг / мл.
Противоопухолевая активность была подтверждена на мышиных моделях H22, S180 и опухолях легких Льюис, а также на моделях голых мышей с привитыми человеческими опухолями H460 и ЭКА-109 – ксенотрансплантатах. Кроме того, Кушень-флавоноиды и кураринон усиливают противоопухолевую активность Таксола in vitro и in vivo.
Пероральные и внутривенные максимально переносимые дозы Кушень-флавоноидов составляют > 2,8 г/кг и 750 мг/кг, соответственно, заметно превышая пероральную среднюю летальную дозу Кушень-алкалоидов (≤ 1,18 г/кг). Побочные реакции не наблюдалось. Кроме того, периферические клетки крови не были существенно затронуты у интактных мышей, получавших Кушень-флавоноиды в дозе 200 мг/кг/сут в течение 2 недель.
Кураридин, софорафлавонон G, кураринон, кушенол F и норкураринол обладают чрезвычайно высокой ингибирующей активностью в отношении тирозиназы, а кураринол, кураридинол и трифолиризин заметно тормозят (> 50%) синтез меланина (см. раздел «Влияние на пигментацию кожи»).
Механизм действия Кушень-флавоноидов и кураринона включает в себя ингибирование некроза опухоли альфа один (TNFαl)-индуцированной активацией NF-κB и повышение апоптоза. Апоптоз-индуцирующий эффект усиливался в присутствии Таксола. В H460 ксенотрансплантатах мышей, получавших кураринон, наблюдались подавление Bcl-2 и активация каспазы 8 и каспазы 3 в опухоли. Кушень-флавоноиды и кураринон индуцируют апоптоз в опухоли, действуя на несколько клеточных мишеней, включая ингибирование активации NF-κB и активности нескольких рецепторных тирозинкиназ. Кураринон и кураридин ослабляют NF-κB активацию путем ингибирования IκBα протеолиза и p65 ядерной транслокации, а также подавляют фосфорилирование внеклеточной регулируемой киназы (ERK)1/2, C-Jun N-терминал киназы (JNK), и p38 митогенактивированных протеинкиназ. Существенная NF-κB и RSK2 активность являются важными признаками рака человека (в том числе гемопоэтических злокачественных новообразований и солидных опухолей). Таким образом, пренилированные флаваноны представляют собой привлекательный класс природных ингибиторов ERK/RSK2 сигнального пути для лечения рака (табл. 2).
Таблица 2. Механизм действия компонентов софоры желтеющей при онкологических заболеваниях
Компоненты | Механизм действия |
Матрин | Способствует апоптозу через митохондрии |
Матрин | Модулирует иммунный ответ |
Матрин | Ингибирует EGF/VEGF-VEGFR1-Akt-NF-κB передачу сигнала |
Кушень инъекция | Ингибирует раковые стволовые клетки |
Кураридин, софорафлаванон G, кураринон, кушенол F и норкураринол | Ингибируют активность тирозинкиназы |
Кураринон | Угнетает TNFαl-индуцированную NF-κB активацию и усиливает апоптоз |
Кураринон и кураридин | Ослабляют NF-κB активацию путем ингибирования IκBα протеолиза и p65 ядерной транслокации, а также фосфорилирование ERK1/2, JNK и p38 MAP киназ |
У двадцати одного из идентифицированных флавоноидов были обнаружены противоопухолевые свойства. Исследования показали, что Кушень-флавоноиды обладают более сильной противоопухолевой активностью, чем фракция Кушень-алкалоидов. Кушень-флавоноиды оказались более чем в 10 раз эффективнее Кушень-алкалоидов в тесте пролиферации клеток. Из Кушень-флавоноидов могут быть разработаны растительные препараты для лечения солидных опухолей, а кураринон может быть использован в качестве их маркера. Дополнительные структурные модификации Кушень-флавоноидов позволят создавать более мощные лекарства.
Данная статья приводится с сокращениями. Полный текст см. в рубрике Информация для специалистов: «ПРОТИВООПУХОЛЕВАЯ АКТИВНОСТЬ КУШЕНЯ»
Литература
- Mingyu Sun, Hongyan Cao, Lin Sun, Shu Dong, Yanqin Bian, Jun Han, Lijun Zhang, Shuang Ren, Yiyang Hu, Chenghai Liu, Lieming Xu, Ping Liu1. Antitumor Activities of Kushen: Literature Review // Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine. Vol. 2012 (2012), Article ID 373219, 11 p. http://www.hindawi.com/journals/ecam/2012/373219